ハンター症候群

ハンター症候群
ハンター症候群の患者
専門	内分泌学
症状	骨格異常、難聴、網膜変性、肝臓および脾臓の肥大
合併症	上気道疾患、心血管不全
原因	イズロン酸-2-スルファターゼ酵素の欠損
鑑別診断	ムコ多糖症I型、その他のムコ多糖症
予後	重症の場合、通常は15歳までに死亡する。軽症の場合、患者は50代まで生存することもある。
頻度	男児出生10万～15万回に1回[1]

ハンター症候群、またはムコ多糖症II 型( MPS II ) は、グリコサミノグリカン(または GAG またはムコ多糖)と呼ばれる大きな糖分子が体組織に蓄積するまれな遺伝性疾患です。これはリソソーム蓄積症の一種です。ハンター症候群は、リソソーム酵素イズロン酸-2-スルファターゼ(I2S)の欠損によって引き起こされます。 ^{[2] [3]この}酵素の欠損により、ヘパラン硫酸とデルマタン硫酸が体のすべての組織に蓄積します。^{[4]ハンター症候群は、} X 連鎖劣性遺伝を示す唯一の MPS症候群です。^[4]

ハンター症候群の症状はMPS Iの症状と似ています。骨格、心臓、呼吸器系など多くの臓器に異常を引き起こします。重症の場合は10代で死に至ります。MPS Iとは異なり、この病気では角膜混濁は起こりません。^[1]

ハンター症候群は、さまざまな表現型を呈する可能性がある。従来、中枢神経系の症状の有無に応じて「軽度」または「重度」に分類されてきたが、これは単純化しすぎである。「軽度」または「軽度」の症状を呈する患者でも、重大な健康問題を抱えている可能性がある。重症患者の場合、臨床経過は比較的予測可能であり、通常は若くして死亡する。軽症患者の場合、結果は多岐にわたる。20代や30代まで生きる患者も多いが、中にはほぼ正常の平均寿命を持つ患者もいる。軽症患者の死亡原因は通常、心臓や呼吸器の異常である。^[2]

ハンター症候群 (MPS II) の症状は、出生時には明らかではありません。多くの場合、最初の症状には、腹部ヘルニア、耳の感染症、鼻水、風邪などがあります。GAG が体の細胞全体に蓄積し続けると、MPS II の兆候がより顕著になります。この症候群の多くの子供の身体的特徴には、突出した額、平らな鼻梁、肥大した舌など、顔の特徴の粗さが含まれます。頭が大きく、腹部が肥大している場合もあります。MPS II の重症例では、18～36 か月齢で診断されることがよくあります。軽症例では、患者はハーラー・シャイエ症候群の子供に似た症状を呈し、通常 4～8 歳で診断されます。^[2]

GAG が蓄積し続けると、複数の臓器系に異常が生じます。18 か月後、重度の MPS II の子供は発達の低下やスキルの進行性の喪失を経験する場合があります。^[1]心臓弁と心臓壁の肥厚により、心臓機能が進行性に低下する可能性があります。気道壁も肥厚することがあり、閉塞性気道疾患につながります。肝臓と脾臓が時間とともに大きくなるため、腹部が膨張し、ヘルニアが目立ちやすくなります。すべての主要な関節がMPS II の影響を受ける可能性があり、関節の硬直と動きの制限につながります。指と親指の関節の進行性の障害により、小さな物を拾う能力が低下します。股関節や膝など他の関節への影響により、正常に歩くことがますます困難になる可能性があります。手根管症候群を発症すると、手の機能がさらに低下する可能性があります。骨自体が影響を受け、低身長になることもあります。さらに、この病気の患者の中には、上腕、脚、背中上部に小石のような象牙色の皮膚病変が見られる人もいます。これらの皮膚病変は、この病気の特徴と考えられています。最後に、脳内に GAG が蓄積すると、発達が遅れ、知的障害や機能の進行性喪失につながる可能性があります。 ^[要出典]

症状の発症年齢と行動障害の有無は、非常に若い患者における最終的な病気の重症度を予測する因子である。行動障害は、注意欠陥多動性障害、自閉症、強迫性障害、および/または感覚処理障害の症状の組み合わせによく似ているが、症状の有無と程度は罹患した子供ごとに異なる。また、適切な危険感覚の欠如や攻撃性も含まれることが多い。MPS IIの行動症状は一般に神経変性に先行し、精神障害がより顕著になるまで重症度が増すことが多い。^[5]死亡するまでに、重度のMPS IIの子供のほとんどは重度の精神障害を患い、完全に保護者に依存している。^[2]

ハンター症候群はX連鎖劣性疾患であるため、男性患者に多く発症します。IDS遺伝子はX染色体上にあります。IDS遺伝子はイズロン酸-2-スルファターゼ（I2S）と呼ばれる酵素をコードしています。この酵素の欠損によりGAGが蓄積し、MPS IIの症状を引き起こします。^[6]

女性がMPS II の変異対立遺伝子のコピーを 1 つ受け継ぐと、通常、その変異対立遺伝子を補うことができるIDS遺伝子の正常なコピーを持つことになります。これは遺伝的キャリアとして知られています。しかし、欠陥のある X 染色体を受け継いだ男性は、通常、変異遺伝子を補うための別の X 染色体を持っていません。したがって、女性が MPS II を発症するには 2 つの変異遺伝子を受け継ぐ必要がありますが、男性患者は 1 つの変異遺伝子を受け継ぐだけで済みます。女性キャリアは、ランダムなプロセスであるX 不活性化によって影響を受ける可能性があります。 ^{[引用が必要]}

人体は、重要な機能を維持するために、さまざまな生化学反応に依存しています。これらの機能の 1 つが、大きな生体分子の分解です。このプロセスの失敗が、ハンター症候群および関連する蓄積障害の根本的な問題です。^{[引用が必要]}

ハンター症候群の生化学は、細胞外マトリックスと呼ばれる結合組織の一部に生じる問題に関連しています。細胞外マトリックスは、さまざまな糖とタンパク質で構成されています。細胞外マトリックスは、体の構造的枠組みを形成するのに役立ちます。マトリックスは、組織化された網目構造で体の細胞を取り囲み、体の細胞をつなぎとめる接着剤として機能します。細胞外マトリックスの構成要素の 1 つに、プロテオグリカンと呼ばれる分子があります。体の多くの成分と同様に、プロテオグリカンも分解して補充する必要があります。体がプロテオグリカンを分解すると、結果として生じる生成物の 1 つがムコ多糖類 (GAG) です。^{[出典が必要]}

MPS II では、デルマタン硫酸とヘパラン硫酸という 2 つの GAG の分解が問題となります。デルマタン硫酸とヘパラン硫酸の分解の最初のステップには、リソソーム酵素であるイズロン酸 2 スルファターゼ (I2S) が必要です。MPS II の患者では、この酵素が部分的にまたは完全に不活性です。その結果、GAG が体中の細胞に蓄積し、特にデルマタン硫酸とヘパラン硫酸を大量に含む組織に蓄積します。GAG の蓄積率は MPS II のすべての患者で同じではなく、さまざまな医学的問題を引き起こします。^{[引用が必要]}

MPS 障害の最初の臨床検査は、尿検査で GAG を調べることです。異常な値は、MPS 障害の可能性が高いことを示します。子供が実際に MPS 障害を患っている場合でも、尿検査が正常になることがあります。MPS II の確定診断は、血清、白血球、または皮膚生検の線維芽細胞における I2S 活性を測定することで行われます。MPS II の患者の中には、I2S遺伝子の分析によって臨床的重症度を判断できる人もいます。^[要出典]

出生前診断は、羊水または絨毛膜絨毛組織中のI2S酵素活性を測定することで日常的に実施できます。特定の変異が家族内で発生していることがわかっている場合は、出生前分子遺伝学的検査を実施できます。DNA配列解析により、誰かが病気のキャリアであるかどうかを明らかにすることができます。^[2]

表現型が多岐にわたるため、この疾患の治療は患者ごとに個別に決定されます。最近まで、MPS II に有効な治療法はなかったため、緩和ケアが使用されていました。しかし、最近の進歩により、MPS II 患者の生存率と健康状態を改善できる薬剤が開発されました。^[要出典]

失われたリソソーム酵素の精製形であるイデュルスルファーゼは、2006年に臨床試験を受け^[6]、その後、MPS IIの酵素補充療法として米国食品医薬品局によって承認されました。別の酵素補充療法であるイデュルスルファーゼベータは、韓国の食品医薬品安全処によって承認されました。

イデュルスルファーゼを用いた酵素補充療法（ERT）の最近の進歩は、特に病気の早期に開始した場合、MPS IIの多くの兆候と症状を改善することが証明されています。投与後、この薬は細胞内に輸送され、GAGを分解しますが、この薬は血液脳関門を通過できないため、重度の中枢神経系症状のある患者の認知機能の改善につながるとは期待されていません。ERTを使用しても、さまざまな臓器の問題に対する幅広い医療専門家による治療が必要です。^[2]

いくつかの研究では、骨髄移植と造血幹細胞移植（HSCT）が治療に使用されています。^{[7] [8]}移植は多くの臓器系に利益をもたらしましたが、病気の神経学的症状を改善することは示されていません。HSCTは他のMPS疾患の治療では有望であることが示されていますが、MPS IIの治療ではこれまでのところ結果は満足のいくものではありません。ERTはMPS II患者の転帰を改善することが示されています。^[2]

2019年2月、カリフォルニア州リッチモンドに本社を置くサンガモ・セラピューティクスと協力する医学研究者らは、MPS II型患者を対象に、DNAを永久的に改変する初の「体内」ヒト遺伝子編集療法を発表した。 ^[9]ジンクフィンガーヌクレアーゼを 使用した遺伝子編集を含むサンガモの臨床試験は、 2019年2月現在進行中である。^[10]

症状の早期発現は予後不良につながります。2～4歳の間に症状が現れる子供は、通常15～20歳までに死亡します。死因は通常、神経学的合併症、閉塞性気道疾患、心不全です。患者の神経学的関与が最小限であれば、50代以上まで生存する可能性があります。^{[1] [6]}

世界中でMPS II型に罹患している人は2,000人と推定されており、そのうち500人が米国に住んでいます。^[11]

英国の研究では、男性における発生率は13万人の男児出生につき約1人であることが示された。^[12]

この症候群は、1917年に初めてこの症候群を報告した医師チャールズ・A・ハンター（1873-1955）にちなんで名付けられました。^{[13] [14]}

2010年から始まった第I/II相臨床試験では、酵素補充療法の点滴に使用される静脈内製剤よりも高濃度のイデュルスルファーゼを脊髄内注射して、重症型の疾患に伴う認知機能の低下を防ぐことを目的に評価されました。^[15]結果は2013年10月に報告されました。 ^[16]第II/III相臨床試験は2014年に開始されました。^[17]

2017年、MPS IIを患う44歳の患者^[18]が、病気によるさらなる損傷を防ぐ目的で遺伝子治療を受けました。これは、ヒトの体内で^{遺伝子編集が使用された最初のケ​​ースです。 [19]}この研究は、2018年に6人の患者に拡大されました。 ^[20]

2004年7月24日、イングランドのウェストサセックス州ワージングに住むアンドリュー・ラッグ（38歳）は、MPS IIに関連する障害を持つ10歳の息子ジェイコブを枕で窒息死させた。軍事安全 保障の専門家であるラッグは、イラク戦争から戻った後、ストレスを感じていたとも主張した。彼はジェイコブ殺害を否認したが、能力低下を理由に過失致死の罪を認めた。アン・ラファティ判事は、この事件を「例外的」と呼び、ラッグに過失致死の罪で懲役2年の判決を下し、その後2年間執行猶予とした。ラファティ判事は、この罪でラッグを刑務所に送っても「何も得られなかった」と述べた。^{[21] [22] [23]}

• ハーラー症候群（MPS I）
• サンフィリッポ症候群（MPS III）
• モルキオ症候群（MPS IV）
• 出生前検査
• 遺伝カウンセリング

• ハンター症候群に関連するメディア（ウィキメディア・コモンズ）
• ムコ多糖症 II 型に関する GeneReview/NIH/UW のエントリ