髄芽腫

髄芽腫
CTスキャンでは、 6歳の女の子の後頭蓋底に腫瘍が見つかり、閉塞性水頭症を引き起こしていることが判明した。
発音	/ m ə ˌ d ʌ l oʊ b l æ ˈ s toʊ m ə /​
専門	神経腫瘍学、脳神経外科
症状	頭痛、 吐き気 、 嘔吐 、疲労、 不器用さ、めまい 、視力の変化、 筆記障害[1]
通常の発症	5歳から9歳まで[1]
予後	5年生存率：72.1% [2]
頻度	米国では毎年約500人の子供が診断されている[1]

髄芽腫は小児によく見られる原発性脳腫瘍の一種で、脳の後ろ側、頭蓋底、小脳、または後頭蓋窩に発生します。^[3]

脳は、上部にある大きな大脳と、後方にある小さな小脳の 2 つの部分に分かれています。これらは、テントと呼ばれる膜によって分離されています。そのため、小脳またはテント下の周辺領域に発生する腫瘍は、テント下腫瘍と呼ばれます。

歴史的に、髄芽腫は原始神経外胚葉性腫瘍（PNET）に分類されていましたが、現在では髄芽腫はテント上PNETとは異なることがわかっており、もはや類似した疾患とはみなされていません。^[4]

髄芽腫は侵襲性があり、急速に増殖する腫瘍で、ほとんどの脳腫瘍とは異なり、脳脊髄液を介して広がり、脳と脊髄の表面に沿ったさまざまな場所に転移することがよくあります。脊髄の基部にある 馬尾まで転移することを「下垂転移」と呼びます。

すべての年齢層と組織学的追跡調査における累積相対生存率は、5年、10年、20年でそれぞれ60％、52％、47％であり、小児の方が成人よりも良好な結果を示した。^[5]

症状や徴候は主に第四脳室の閉塞による二次的な頭蓋内圧亢進によるもので、腫瘍は通常診断が下される1～5か月前から存在します。小児は典型的には無気力になり、嘔吐を繰り返し、朝に頭痛がするため、胃腸疾患や片頭痛と誤診されることがあります。^[6]その後まもなく、小児はよろめき歩行、体幹運動失調、頻繁な転倒、複視、乳頭浮腫、第六脳神経麻痺を発症します。頭位めまいや眼振も頻繁に起こり、顔面感覚喪失や運動麻痺がみられることもあります。除脳発作は病気の後期に現れます。

神経外転移が体の他の部位に起こることはまれであり、起こる場合は再発の状況で起こり、より一般的には、定期的な化学療法が行われる前の時期に起こります。

髄芽腫は通常、脳幹と小脳の間の第四脳室付近に発生します。髄芽腫と似たような外観と特徴を持つ腫瘍は脳の他の部位に発生しますが、髄芽腫と同一ではありません。^[7]

髄芽腫は発達の最も初期の段階にある未熟な細胞または胎児細胞から発生すると考えられていますが、発生細胞は髄芽腫のサブグループによって異なります。WNT腫瘍は脳幹の下菱形唇から発生し、SHH腫瘍は外顆粒層から発生します。^[8]

現在、髄芽腫は、正常な細胞型への分裂と分化を妨げられた小脳幹細胞から発生すると考えられています。これが、生検で見られる組織学的変異の原因です。血管周囲偽ロゼットとホーマーライト偽ロゼットの形成は、髄芽腫の非常に特徴的なものであり、症例の最大半数に見られます。^[9]中心腔の周囲に腫瘍細胞がある典型的なロゼットが見られます。^[10]

過去には、髄芽腫は組織学的に分類されていましたが、統合ゲノム研究により、髄芽腫はWNT/β-カテニン、ソニックヘッジホッグ、グループ3、グループ4と呼ばれる4つの異なる分子的および臨床的 変異体から構成されることが明らかになりました。^{[11]これらのサブグループのうち、} WNT患者の予後は良好で、グループ3の患者の予後は不良です。また、サブグループ特異的な選択的スプライシングにより、異なるサブグループの存在がさらに確認され、サブグループ間の転写の異質性が強調されています。 ^[12]ソニックヘッジホッグ経路 の増幅は最も特徴付けられたサブグループであり、ヒト腫瘍の25%でPatched、Sufu（Suppressor of Fused Homolog）、Smoothened、またはこの経路の他の遺伝子に変異が見られます。^{[13] [14]髄芽腫は}、ゴーリン症候群やターコット症候群でも見られます。髄芽腫患者では、CTNNB1、PTCH1、MLL2、SMARCA4、DDX3X、CTDNEP1、KDM6A、TBR1遺伝子の再発性変異が同定された。 ^[15]一部の髄芽腫で破壊されている追加の経路には、MYC、Notch、BMP、およびTGF-βシグナル伝達経路が含まれる。^{[13] [14] [6] [16] [17] [18] [19] [3] [過剰な引用]}

腫瘍は、T1 強調画像および T2 強調画像で、不均一な増強と、第四脳室に隣接してその内部に広がる典型的な位置で特徴付けられます。組織学的には、腫瘍は固形で、ピンクグレー色をしており、境界明瞭です。腫瘍は細胞が非常に多く、有糸分裂活性が高く、細胞質が少なく、クラスターやロゼットを形成する傾向があります。

診断にはチャン病期分類法が用いられる。^[20]

髄芽腫のDNAメチル化プロファイリングにより、ホルマリン固定生検を用いた堅牢なサブ分類と転帰予測の改善が可能になる。^[21]

髄芽腫の正しい診断には、非典型奇形性ラブドイド腫瘍を除外する必要があるかもしれない。^[22]

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  成人の小脳髄芽腫
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  成人の小脳髄芽腫

治療は腫瘍の最大限の外科的切除から始まります。神経軸全体への放射線治療と化学療法を追加することで、無病生存率が向上する可能性があります。この組み合わせにより、80%以上の症例で5年生存が可能になります。陽子線照射は蝸牛と心血管領域への放射線の影響を軽減し、頭蓋照射による認知晩期障害を軽減するという証拠もあります。^{[23] [24]}

結合組織形成などの線維形成の特徴が存在すると、予後は良好です。子供が3歳未満の場合、切除の程度が不十分な場合、または髄液、脊髄、テント上、または全身への転移が発生した場合、予後は悪くなります。放射線療法および化学療法後の認知症は、治療後2～4年でよく見られる結果です。放射線治療の副作用には、認知障害、精神疾患、骨成長遅延、難聴、内分泌かく乱などがあります。^{[3] [6] [16]}頭蓋内圧の上昇は、コルチコステロイドまたは脳室腹腔シャントで制御できます。液体生検による腫瘍の発達と治療への反応をモニターする方法は有望ですが、依然として困難です。^[25]

化学療法は治療の一環としてよく使用されます。しかし、2013年時点では、その有益性の証拠は明らかではありません。^[26]髄芽腫にはいくつかの異なる化学療法レジメンが使用されていますが、そのほとんどはロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、またはシクロホスファミドの組み合わせです。若年患者（3〜4歳未満）の場合、化学療法により放射線療法の必要性を遅らせたり、場合によっては放射線療法の必要性をなくしたりすることができます。しかし、化学療法と放射線療法はどちらも、身体的および認知的発達の遅れ、二次がんのリスクの上昇、心臓病のリスクの増加など、長期的な毒性効果を伴うことがよくあります。^{[27] [28]}

260個の髄芽腫のアレイベースの核型解析の結果、細胞遺伝学的プロファイルに基づいて以下の臨床サブグループが得られた：^[29]

• 予後不良：6qの増加またはMYCまたはMYCNの増幅
• 中間型：17qの増加または6qの増加やMYCまたはMYCNの増幅を伴わないi(17q)
• 予後良好：6qと17qのバランスまたは6q欠失

転写プロファイリングでは4つの主要なサブグループ（Wnt、Shh、グループ3、グループ4）の存在が示されている。^[11]

• 非常に良好な予後：WNTグループ、CTNNB 1変異
• 乳児の予後は良好、その他は中間：SHH群、PTCH1/SMO/SUFU変異、GLI2増幅、またはMYCN増幅
• 予後不良：グループ3、MYC増幅、光受容体/GABA作動性遺伝子発現
• 中間予後：グループ4、ニューロン/グルタミン酸作動性遺伝子発現、CDK6増幅、MYCN増幅

すべての年齢層および組織学的追跡調査における過去の累積相対生存率は、5年、10年、20年でそれぞれ60%、52%、47%であった。髄芽腫またはPNETと診断された患者は、一般人口の適合したメンバーよりも死亡する可能性が50倍高い。人口ベース（SEER）の5年相対生存率は、全体で69%を示した。小児（1〜9歳）では72%、成人（20歳以上）では67%であった。小児の20年生存率は51%である。小児と成人の生存プロファイルは異なり、成人が小児よりも悪い結果となるのは、診断後4年以降のみである（背景死亡率の増加を制御後）。4年目までは、生存確率はほぼ同じである。^[5]標準治療の長期的後遺症には、視床下部-下垂体および甲状腺の機能障害、知的障害などがある。これらの治療法によって生じたホルモンおよび知能の障害は、生存者に重大な障害を引き起こします。^{[30] [自費出版のソース? ]}

現在の臨床研究では、患者は低リスク、標準リスク、高リスクのグループに分類されています。

• 研究によっては、低リスク群（通常はWNT活性化群）では最大100%の治癒率が達成されている。^[31]そのため、現在の取り組みは、高い治癒率を確認しながら、治療の強度を減らし、長期的な悪影響を減らす方向に進んでいる。^[32]
• HIT-SIOP PNET 4研究では、ヨーロッパのいくつかの国から4歳から21歳までの標準リスク群の子供と青少年340人が参加し、ランダム化に応じて5年生存率は85％から87％でした。患者の約78％は5年間再発せず、治癒したとみなされました。^[33]再発後の予後は非常に不良でした。集中治療にもかかわらず、再発から5年後に生存していたのは66人の患者のうち4人だけでした。^[34]
• 米国の研究では、高リスクプロファイルを持つ3歳から21歳の患者161人が対象となった。ランダム化に応じて、患者の半数は放射線治療中にカルボプラチンを毎日追加投与された。カルボプラチンを投与された患者の5年生存率は82％、投与されなかった患者は68％だった。^[35]欧州SIOP PNET 5研究は現在実施されており、2024年4月まで実施される予定で、標準リスク群における放射線治療中のカルボプラチンの有望な結果を確認する試みがなされる。 ^[32]

髄芽腫は年間100万人あたり2人弱の患者を発症させ、小児では成人の10倍の患者数を発症させます。^{[36]髄芽腫は小児の}脳腫瘍の中では毛様細胞性星細胞腫に次いで2番目に多い腫瘍であり^[37]、小児の悪性脳腫瘍の中では最も一般的な腫瘍で、新たに診断される脳腫瘍の14.5%を占めています。^[38]成人では髄芽腫はまれで、中枢神経系悪性腫瘍の2%未満を占めています。^[39]

小児髄芽腫の新規症例の割合は、男性（62%）の方が女性（38%）よりも高く、これは成人には見られない特徴です。^{[36] [40]} 髄芽腫やその他のPNETは、年長児よりも年少児に多く見られます。髄芽腫患者の約40%は5歳未満で診断され、31%は5歳から9歳、18.3%は10歳から14歳、12.7%は15歳から19歳です。^[41]

ラットの神経前駆細胞にSV40ラージT抗原の遺伝子を導入することで、脳腫瘍モデルが確立された。PNETは組織学的にはヒトのPNETと区別がつかず、ヒトの脳腫瘍の発癌に関与する新しい遺伝子を特定するために使用されている。^{[42]このモデルは、} p53がヒト髄芽腫に関与する遺伝子の1つであることを確認するために使用されたが、ヒト腫瘍の約10％にのみその遺伝子の変異が見られたため、このモデルはp53以外のSV40ラージT抗原の他の結合パートナーを特定するために使用できる。^{[43] [44]マウスモデルでは、髄芽腫の高頻度はCxcl3のダウンレギュレーションによって引き起こされるようで、Cxcl3は}Tis21 によって誘導される。^[45]一貫して、Cxcl3による治療は、髄芽腫のShh型マウスモデルで髄芽腫病変の増殖を完全に防ぐ。^[46]したがってCXCL3は髄芽腫の治療の標的となる。

• 脳脊髄腫瘍：研究による希望（国立神経疾患・脳卒中研究所）
• 髄芽腫の画像は、 Wayback Machine MedPix 医療画像データベースに 2009-01-30 にアーカイブされています