コカイン類似体のリスト

これはコカイン 類似体のリストです。コカイン類似体とは、（多くの場合、天然の）コカインの分子構造から新しい化合物を（通常は）人工的に構築したもので、その結果得られる生成物はコカインと十分に類似しているため、化学的機能は類似しているものの、化学的機能は異なっています。コカインの構造から作成された類似化合物の範囲内で、いわゆる「コカイン類似体」は、他の同種の刺激物と比較して、トロパン骨格に 3 β -ベンゾイルオキシまたは類似の機能性（具体的に使用される用語は通常、フェニルトロパンと区別されますが、広い意味では、カテゴリとして一般にそれらを含みます）を保持しています。製造および研究された半合成コカイン類似体の多くは、次の 9 つのクラスの化合物のいずれかで構成されています。^[a]

• コカインの立体異性体
• 3 β-フェニル環置換類似体
• 2 β-置換類似体
• コカインのN修飾類似体
• 3β-カルバモイル類似体
• 3β-アルキル-3-ベンジルトロパン
• 6/7-置換コカイン
• 6-アルキル-3-ベンジルトロパン
• コカインのピペリジン同族体

しかし、コカインの厳密な類似体には、フェナシルトロパンや上記に挙げていない他の炭素分岐置換体などの他の潜在的な組み合わせも含まれます。この用語は、コカインから製造された薬物、またはコカインの全合成に基づいているが、効果とQSAR を変更するために変更された薬物を指すために緩く使用されることもあります。これらには、細胞内ナトリウムチャネル遮断麻酔薬と刺激性ドーパミン再取り込み阻害 リガンド（特定の、すなわちトロパン架橋切除ピペリジンなど）の両方が含まれます。さらに、研究者は、現在解明されている最も有望な類似体を採用し、それらを混合して、異なる明確な特定の目的のためにそれらの利用を最適化するために、新規で効果的な化合物を発見するという組み合わせアプローチを支持してきました。^[b]

コカインには8 つの立体異性体があります(メソマーとトロパン環の内部部分の変形を除く)。^[d] 1 位と 5 位から 8 位 (N) の結合ブリッジに 4 つの不斉炭素原子があり、R 配置とS配置をとることができるため、コカインには 16 種類もの立体異性体があると考えられます。ただし、橋頭アミンによって与えられる幾何学的制約により、作成できるのは 8 種類だけです。

コカインの天然異性体は不安定で、エピマー化しやすい。例えば、コカインの生合成の最終生成物には軸方向の C2-カルボメトキシ基が含まれており、鹸化によって容易にエクアトリアル位にエピマー化される。

立体化学が示されていない 2D 構造図については、特に断りがない限り、 示されている類似体はR -コカインの立体化学構造を共有していると想定する必要があります。

コカイン様化合物の 親油性部位に類似した MAT 結合ポケットはベンゼン環を含み、長さは約 9 Å です。これはフェニル環単独よりわずかに大きいだけです。^[f]

• ^{ɑ [ 3} H]コカインの置換に対するIC _50値

• ^{ɑ [ 3} H]コカインの置換に対するIC _50値

ヒドロキシル化された2′-OH類似体はコカインの10倍の効力を示した。^[i]

多重置換（置換の置換、例：メタおよびパラ）または多様（「多倍」）置換類似体は、親分子から複数の変更が行われる類似体（多数の中間構成要素を持つ）です。これらは、そこから外挿された構造活性相関の驚くべき結果に基づいて作成されます。2 つの別々の置換がそれぞれより弱い、より低い親和性、またはまったく効果のない化合物を生成することもよくあるケースです。しかし、多くの場合、一緒に使用すると、このような 2 つの相互に劣る変更を 1 つの類似体に同時に追加すると、結果として得られる誘導体が、単独で行われた場合はどちらか 1 つの変更によって損なわれていた親化合物よりもはるかに高い有効性、親和性、選択性、および/または強度を示す可能性があることがわかっています。

• ベンゾイルチオメチルエクゴニン^[9]

ベンゾイルエステル単結合の酸素の代わりに硫黄が置換されているため、コカインよりも電気陰性度が低くなります。

• コカイン逆エステル（REC）^[10]

REC は、C2 カルボメトキシ基が「反転」したコカイン類似体です。動物実験では、REC にはコカインのような刺激作用がありませんでした。

• ^ɑ、 （—）コカインと比較したP < 0.05（一元配置分散分析、続いてダネットの多重比較検定）
• ^b、 （—）コカインと比較したP < 0.01（一元配置分散分析、続いてダネットの多重比較検定）
• ^cリドカインの値は 39.6 ± 2.4 で、テストした物質の中で最も弱いことが判明しました。
• ^d同じ文献では、(+)-コカインについては25.9 ± 2.4 μM、ノルコカインについては13.6 ± 1.3 μMとされている。同様に、(+)-アンフェタミンのシグマ親和性については12.7 ± 1.5 μMとされている。別の文献では、(—)-コカインについては1.7-6.7 μMとされている。すべての値K _i。^[15]
• 上記の表と同じデータセットを使用して、次の化合物を比較することがわかりました。
  • CFT @ DAT = 39.2 ± 7.1 (n = 5)
  • フルオキセチン @ SERT = 27.3 ± 9.2 (n = 3)
  • デシプラミン @ NET = 2.74 ± 0.59 (n = 3)

C1-トロパン環の位置を置換したコカイン類似体には、スルフィンイミン（N-スルフィニルイミン）化学（革新以前は支持できなかった）が必要で、コカイン（末端D79-Y156距離は6.03Å）のようなDAT（外向きに開いている）での典型的な配置とは異なり、またはベンズトロピン（3.29Å）の非典型的な（外向きに閉じている）配置で結合します。外向きに開いている配置に近いですが：（—）-1-メチルコカイン=4.40Åおよび（—）-1-フェニルコカイン=4.89Å、外向きのDAT配置との優先的な相互作用を示しますが、外向きに閉じているタイプと同様に行動刺激が不足しているようです。非刺激性行動プロファイルを持っているにもかかわらず、抗うつ行動プロファイルを持っているようです。^[12]

C1フェニル類似体は、ドーパミン再取り込みポンプリガンドとしてコカインの10倍、局所麻酔薬（電位依存性Na+チャネル遮断薬）としては24倍強力であるのに対し、C1メチル類似体は局所麻酔薬としては2.3倍強力ではない。^[12]

ヒドロキシ基を持つ C1 置換基である天然アルカロイド (ただし、2 位のカルボメトキシは欠落している) については、ヒドロキシトロパコカインを参照。

化合物196e-hはコカインよりも SERT 親和性が高いが、 NET/DAT 親和性は弱い ( NET での196gを除く)。化合物196k、196n、196o、および197cはすべてコカインよりも DAT 親和性が高い。化合物197b ( ジメチルアミド ) はセロトニントランスポーターに対する親和性の選択性が 1,131 倍増加し、ドーパミンおよびノルエピネフリントランスポーターに対する効力はわずかに低下しただけであった。^[m]一方、197c (ワインレブアミド、 N-メトキシ-N-メチルアミド ) はSERTで 469 倍の増加を示し、 DATに対する親和性はコカインよりも高く、 NET親和性は同等であった。^[n] 197bはセロトニントランスポーターへの結合力が 137 倍、196c は27 倍低いが、どちらも NET / DAT 比がコカインよりもドーパミン作用が優れている。^[o]大きくてかさばる C2 置換基がトロパン環系のピペリジン部分を歪ませて空間構造を変え、結合を妨げるという考察^[p]は根拠がないと思われる。^[q]

ベンゾイルエクゴニン（197e）は、C2メチルエステルの加水分解によって生成されるコカインの不活性な一次代謝物である。in vitro結合研究によると、ベンゾイルエクゴニンはドーパミントランスポーターに対する効力がコカインの約2,200倍低いことが示されており、これはおそらく両性イオン 形成により強力なDAT結合が妨げられるためである。in vitro研究とは対照的に、 in vivo研究で観察された活性の欠如は、両性イオン形成よりも血液脳関門透過の低下の結果である可能性が高い。^[r]

化合物201bと201cはコカインよりも著しく強力であったが、化合物201a、201d、201eは著しく弱い。この発見は、 2β位の水素結合受容体（すなわちカルボメトキシ）の存在が、高親和性コカイン類似体の生成に必ずしも必要ではないことを示している。 ^[w]

• ^{ɑ [ 3} H]WIN 35428の置換に対するIC _{50 (nM)}

Nフロントおよびバック架橋フェニルトロパンを参照してください。

バックブリッジドコカイン類似体は、非固定コカイン類似体およびフェニルトロパン誘導体（窒素孤立電子対が固定または拘束されていない）に類似していると考えられており、それらの親和性をよりよく模倣しています。これは、8番目の炭素トロパン位置が自由に回転可能で結合されていない場合、最もエネルギーが低く、最も妨げのない状態を定義する軸方向の位置を占める傾向があるためです。フロントブリッジド類似体では、窒素孤立電子対の固定性により、トロパン核のピペリジン環部分の赤道配置に配置され、2つの炭素と3つのメチレンユニットの橋頭位を指します。これにより、証明されたフロントブリッジドコカイン類似体は、DATよりもSERTを優先します。^[aa]

• 「N/T」=「テストされていない」

• ^{ɑ [ 3} H]パロキセチン（5-HTTおよびNET）の置換用
• ^{b [ 3} H]ニソキセチン（5-HTTおよびNET）の置換

参照：フェニルトロパンの一覧（多くのフェニルトロパンは、メチルエクゴニジンなどのコカイン代謝産物を前駆体として生成されます。一方、ビニルカルベノイドとピロールを出発物質として完全合成法が考案されています。）^[21]

コカインとフェニルトロパンとではベンゾイルオキシとフェニル結合の長さが異なるため、後者のPTでは芳香族ベンゼンの重心とトロパンの架橋窒素間の距離が短くなります。この距離は、フェニルトロパンの場合は5.6 Å 、コカインまたはベンゾイルオキシがそのままの類似体の場合は7.7 Åです。 ^[af]このことが、PTがコカインよりも行動刺激プロファイルが高い理由であると考えられます。^{[ag]結合効力の違いは、溶媒和効果を考慮しても説明されています。2} β、3 β -エステル基を含むコカインは、 WIN型化合物（トロパリルなど）よりも溶媒和されていると計算されています。トロパン窒素のp K _{ɑ sが高い（コカインでは8.65、トロパリルでは9.55、ビニル類似体}43aでは11.95 ）、水溶媒和の減少、および立体配座の柔軟性の低下により、結合親和性が増加しました。^[ah]

刺激の増加が観察されているにもかかわらず、フェニルトロパンには、ベンゾイルオキシがコカインに与える局所麻酔ナトリウムチャネル遮断効果がない。局所効果に加えて、これによりコカインは、一般的なナトリウムチャネルとは対照的に、MATに特有のドーパミンおよびセロトニンナトリウム依存性輸送領域の部位に結合する親和性を持つ。これにより、これらの輸送体に対する再取り込みの阻害に加えて、輸送体に対する相対的親和性の別のメカニズムが作成される。これは、コカインおよび、ナトリウムチャネル遮断能力をそのまま残すベンゾイルオキシの同様の代替物を含む類似体の局所麻酔値に特有のものである。このような化合物は、局所麻酔ブリッジが除去されたフェニルトロパン類似体とは対照的に、MATとの関係において機能的に異なるものとなる。^{[22] （ナトリウムイオンの一部を}Na+/K+-ATPaseを介して軸索からポンプする必要がある）。さらに、受容体結合部位における電圧感作（したがって、特定のチャネル（コカインの場合は、電荷の再定量化に役立つ可能性のあるナトリウムチャネル）と交差できる分子による活動電位の遮断）を介して付与される電子エネルギーに関する重要な役割は、化合物によるアゴニズムの例を介して排出が生成された場合に、自己受容体が神経伝達物質の放出を遅くすることによって果たす抑制制御の媒介影響を弱める可能性があるとさえ仮定されています。これにより、身体がその構造変化にできるだけ迅速に反応する方法で恒常性を維持しようとすることなく、その排出が継続されます。 ^[23]

3β-スチレン類似体である化合物224eは、同グループの中で最も高い効力を示した。一方、224bと224cは最も選択性が高く、224bはドーパミントランスポーターに対してコカインよりも10倍の効力を示した。^[aj]

注:ベンジリデン誘導体は、6-アルキル-3-ベンジルトロパンの合成中間体として使用され、生物学的活性は試験されていません。化合物237aと238aは、それぞれの置換位置で飽和した水素を持つどちらのシリーズの親化合物でもあるため、同じ化合物です。

より効果的な化合物については、ストロバミン（右） を参照してください。

• 「NA」=「親和性なし」、つまり定量化できない。

直接ジヘテロベンゼン（ピリミジノ）2,3-縮合して硬化したコカイン類似体。^[26]

MAT に結合する際に高い親和性を発揮する、より最適化された立体配座を持つ化合物については、フェニルトロパン ピペリジン同族体を参照してください。

• ^ɑ 6-(2R,3S)-3-(ベンゾイルオキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボニルオキシヘキサン酸
• ^b 6-(2R,3S)-3-(ベンゾイルオキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミドヘキサン酸

触媒抗体を生成するコカインハプテンは、生体内で影響を受ける遷移状態を必要とする。BSA結合402eに対して生成されたモノクローナル抗体は、コカインの加水分解速度を約23,000倍加速し、ラットにおけるコカイン投与の強化効果を排除した。^{[30] [31] [32] [33]}

• JZ-IV-10（ノカインとの「モダフィニルハイブリッド」。^[36] 参照 ：モダフィニル類似体一覧）

• ノカイン

大学や大衆文化の雑学のようなところで噂が飛び交っている最近の疑わしい現代民間伝承の中に、コカインは砂糖の分子構造から 1 つの要素、または分子の重量や電荷の増加分だけ離れているという話がある。^[37]このような主張は一般的な主張としては誤りだが、コカインと漠然と似たオーバーレイを持つデキストロースベースのスーパー構造があり、それは「ベンゾイル-ベータ-D-グルコシド」である。

• ベンゾイル-β - D-グルコシド

^ɑ 10μMでの阻害

ベンズトロピン類似体のDATへの結合は、コカインやフェニルトロパンの結合とは大きく異なります。ベンズトロピンは、DAT を内向き (閉じた外側) の配座で安定化するため、「非定型」DAT リガンドであると考えられていますが、コカインやフェニルトロパンは、DAT を外向き (開いた外側) の配座で安定化します。DAT 結合のこの違いが、ベンズトロピン類似体および他の「非定型」DAT 阻害剤の動物およびヒト研究で観察されたコカインのような行動効果の欠如の原因である可能性があります。^[40]ベンズトロピンの構造活性相関の研究により、DAT 親和性と他のモノアミントランスポーターに対する選択性は、4′,4′-ジフルオロ化によって強化されることが示されています。トロパン n-置換基の修飾は、M1親和性を低減することで、ベンズトロピン類似体の抗コリン作用を軽減することがわかりました。^{[41] [42]}

化合物7a ( 3′-メトキシ-8-メチル-スピロ(8-アザビシクロ(3.2.1)オクタン-3,5′(4′H)-イソキサゾール) は、他の再取り込みリガンドの SERT 結合をアロステリックに増強します。化合物7aは、10μM～30μM の濃度で増強アロステリック効果 (トランスポーターの表面にある閉塞された構成されたセロトニン取り込み領域リガンド部位を露出させて外因性リガンドによる結合を可能にすることで、SERT が SERT リガンドが結合できない過渡的な方法で適合している場合に、問題の化合物でこの効果が発生する) として解釈されます (ここで、MAT の平衡へのシフトを介して、露出されていない SERT のコンフォメーション状態を SSRI 結合部位を露出するものに相互変換することによって作用します) が、濃度が >30μM 以上になると阻害オルソステリック効果を発揮します。7a

は、は、試験管内条件下で SERT をアロステリックに調節します(チアネプチンも同様のことが示されているが、生体内の組織サンプルでのみ有効性が示されている)。5-HT トランスポーターの非競合的阻害により、セロトニンのK mがわずかに変化してV _{max が}低下し、SERT の細胞質に面した立体配座が安定化すると考えられることから、抗中毒薬イボガインとは逆の効果プロファイルを持つと考えられます(抗中毒特性を媒介すると考えられる機能、すなわちα ₃ β ₄ニコチンチャネルの遮断を除く。同様の SERT 親和性がないニコチン作動性活性については、18-メトキシコルナリジンを参照)。 ^[44]化合物11a は同様の効果を持ちますが、DAT に作用します。同様に、このような周辺DATの考慮（多くの場合、静電気として説明されるのではなく、立体配座として考慮される場合）は、アロセルティック閉塞を介して、シクロペンチルルテニウムフェニルトロパンとトリカルボニルクロムの親和性の 違いを構成する可能性がある。

参照:マジンドール類似体の一覧

マジンドールは、通常、非依存性（ヒトおよび他のいくつかの哺乳類では依存性があるが、例えばビーグル 犬^[av]では依存性がある）四環系ドーパミン再取り込み阻害剤（前者ではやや誤った分類）であると考えられている。

これはコカイン研究で使用される緩い機能類似体であり、N -エチルマレイミドが [ ³ H] マジンドールの MAT 結合部位の残基への特異的結合を約 95% 阻害できることが主な理由ですが、10 mM N -エチルマレイミドの効果は、わずか 10 μMのコカインによって完全に阻止されました。一方、300 μMドーパミンまたはD -アンフェタミンは、コカインの効力に対抗するのに十分な保護を提供しませんでした。^[aw]

動物実験では、特定の局所麻酔薬が残留ドーパミン再取り込み阻害特性を示したが^[46] 、通常は容易に入手できるものではない。これらはフェニルトロパンよりも心臓毒性が強いと予想される。たとえば、ジメトカインは、コカインの 10 倍の量を摂取すると行動刺激効果を発揮する (そのため、以下には記載しない)。ジメトカインは、麻酔薬としての効力はコカインと同等である。^[46] イントラリピッド「レスキュー」は、ナトリウム チャネル ブロッカーの心臓毒性効果を逆転させることが示されており、おそらく静脈内投与されたコカインによる効果も同様に逆転すると思われる。

• コカアルカロイド、コカイン生合成に関係するものには、ベンゾイルエクゴニン、エクゴニジン、エクゴニン、ヒドロキシトロパコカイン、メチルエクゴニンシナメート、トロパコカイン、トルキシリンなどがある。
• コカイン代謝物（ヒト）には、ベンゾイルエクゴニン（BE）、エクゴニンメチルエステル（EME）、エクゴニン、ノルコカイン、p-ヒドロキシコカイン、m-ヒドロキシコカイン、p-ヒドロキシベンゾイルエクゴニン（p OHBE）、m-ヒドロキシベンゾイルエクゴニンが含まれます。
• ドーパミン作動薬
• モダフィニル類似体および誘導体のリスト
• 連邦アナログ法
• ファーマコフォア
• 薬局方
• 薬物動態
• 薬力学

典型的なD - RAの一般的な類似物:

• 置換アンフェタミン
• 置換カチノン
• 置換フェネチルアミン
• 置換フェニルモルホリン
• 置換メチレンジオキシフェネチルアミン

• 研究で将来使用されるトロパン化合物の例を列挙した米国仮特許出願
• コカイン類似体研究に関する記事 2006-09-22 にWayback Machineにアーカイブ
• トロパニル型分子とそのCAS 登録番号の一覧