Loading article…
コカインの生合成は、生化学者や有機化学者の関心を長い間集めてきました。この関心は、コカインの強力な生理学的効果に一部起因していますが、分子の珍しい二環式構造もさらなる動機となっています。生合成は 2 つの段階で進行すると考えられ、1 つの段階では N-メチルピロリニウム環が生成し、これが最終生成物に保持されます。2 番目の段階では、C4 ユニットが組み込まれ、二環式トロパンコアが形成されます。[1]
生合成いいえ-メチルピロリニウムカチオン
生合成は、植物中のL-オルニチンから生成されるL-グルタミンから始まります。L-オルニチンとL-アルギニンの役割は、エドワード・リートによって確認されました。[2] 次に、オルニチンはPLP依存性の脱炭酸反応を起こしてプトレッシンを形成します。しかし、動物では、尿素回路によってオルニチンからプトレッシンが生成されます。L-オルニチンはL-アルギニンに変換され、[3]次にPLPを介して脱炭酸反応を起こしてアグマチンを形成します。 イミンの加水分解によりN-カルバモイルプトレッシンが生成され、続いて尿素が加水分解されてプトレッシンが形成されます。植物と動物におけるオルニチンからプトレッシンへの別々の経路は、収束しました。プトレシンの SAM 依存性 N メチル化により N メチルプトレシンが生成され、これがジアミンオキシダーゼの作用により酸化的脱アミノ化を受けてアミノアルデヒドが生成され、これが自発的にNメチル-Δ 1 -ピロリニウムカチオンに環化します。
コカインにおける役割以外にも、N-メチルピロリニウムカチオンはニコチン、ヒグリン、クスコヒグリン、その他の天然物質の前駆体です。 [1]
変換のいいえ-メチルピロリニウムカチオンをトロパンに
コカインの合成に必要な追加の炭素原子は、アセチルCoAから、N-メチル-Δ1-ピロリニウムカチオンに2つのアセチルCoAユニットを付加することによって得られる。[4] 最初の付加は、マンニッヒのような反応であり、アセチルCoAのエノラートアニオンがピロリニウムカチオンに対する求核剤として作用する。2番目の付加はクライゼン縮合によって起こる。これにより、クライゼン縮合からのチオエステルが保持されたまま、2-置換ピロリジンのラセミ混合物が生成される。ラセミエチル[2,3-13C2]4（Nメチル-2-ピロリジニル）-3-オキソブタン酸からトロピノンを形成する場合、どちらの立体異性体も優先されない。[5] しかし、コカインの生合成では、（S）-エナンチオマーのみが環化してコカインのトロパン環系を形成できる。この反応の立体選択性は、プロキラルなメチレン水素識別の研究を通じてさらに調査されました。[6] これは、C-2の余分なキラル中心によるものです。[7] このプロセスは、ピロリニウムカチオンを再生し、エノラートアニオンを形成する酸化と、分子内マンニッヒ反応によって起こります。トロパン環系は、加水分解、SAM依存性メチル化、およびNADPHによる還元を受けて、メチルエクゴニンを形成します。コカインジエステルの形成に必要なベンゾイル部分は、桂皮酸を介してフェニルアラニンから合成されます。[8] 次に、ベンゾイルCoAが2つのユニットを結合してコカインを形成します。
化学合成
コカインの合成と構造解明は1898年にリチャード・ウィルステッターによって報告された。[9]ウィルステッターの合成により、トロピノン からコカインが得られた。 ロバート・ロビンソンとエドワード・リーテも重要な貢献をした。[10]
参考文献
- ^ ab Leete, Edward (1990). 「トロパンアルカロイドの生合成における最近の進歩」. Planta Medica . 56 (4): 339–352. doi : 10.1055/s-2006-960979 . PMID 2236285.
- ^ Leete E, Marion L, Sspenser ID (1954年10月). 「ヒヨスチアミンの生合成」. Nature . 174 (4431): 650–1. Bibcode :1954Natur.174..650L. doi :10.1038/174650a0. PMID 13203600. S2CID 4264282.
- ^ Robins, Richard; Waltons, Nicholas; Hamill, John; Parr, Adrian; Rhodes, Michael (1991). 「植物におけるアルカロイド生成経路の遺伝子操作戦略」. Planta Medica . 57 (7 Suppl): S27–S35. doi :10.1055/s-2006-960226. PMID 17226220. S2CID 45912704.
- ^ Dewick, PM (2009).薬用天然物. チスター: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-470-74276-1。
- ^ RJ Robins; TW Abraham; AJ Parr; J. Eagles; NJ Walton (1997). 「Datura stramonium におけるトロパンアルカロイドの生合成: N -メチルピロリニウム塩とトロピノンの中間体の正体」J. Am. Chem. Soc . 119 (45): 10929. doi :10.1021/ja964461p.
- ^ Hoye TR、Bjorklund JA、 Koltun DO、Renner MK（2000年1月）。「コカイン生合成中のN-メチルプトレッシン酸化：遠隔同位体法を用いたプロキラルメチレン水素識別の研究」。Org. Lett . 2（1）：3–5。doi ：10.1021/ol990940s。PMID 10814231 。
- ^ E. Leete; JA Bjorklund; MM Couladis & SH Kim (1991). 「コカイン生合成における後期中間体：4-(1-メチル-2-ピロリジニル)-3-オキソブタン酸およびメチルエクゴニン」J. Am. Chem. Soc . 113 (24): 9286. doi :10.1021/ja00024a039.
- ^ E. Leete; JA Bjorklund & SH Kim (1988). 「コカインのベンゾイル部分の生合成」. Phytochemistry . 27 (8): 2553. Bibcode :1988PChem..27.2553L. doi :10.1016/0031-9422(88)87026-2.
- ^ Humphrey AJ、O'Hagan D (2001 年 10 月)。「トロパンアルカロイドの生合成。1 世紀もの間解決されていない問題」。Nat Prod Rep . 18 ( 5): 494–502。doi :10.1039/b001713m。PMID 11699882 。
- ^ T. Hemscheidt; Vederas, John C. (2000). Leeper, Finian J.; Vederas, John C. (編). 「トロパンと関連アルカロイド」. Top. Curr. Chem . Topics in Current Chemistry. 209 : 175. doi :10.1007/3-540-48146-X. ISBN 978-3-540-66573-1。