神経セロイドリポフスチン症

神経セロイドリポフスチン症
神経セロイドリポフスチン症
その他の名前	NCL
	青と黄色に染色されたリポフスチン顆粒を示す脊髄運動ニューロンの共焦点画像。
専門	内分泌学

神経セロイドリポフスチン症 は、少なくとも8つの遺伝的に異なる神経変性リソソーム蓄積症のグループであり、体の組織に脂肪色素（リポフスチン）が過剰に蓄積することで発生します。 ^{[1]これらの脂肪色素は脂肪と}タンパク質で構成されています。その名前は、脂質の変化形である「lipo-」という語幹と、紫外線顕微鏡で見ると緑がかった黄色を帯びることから使用される「色素」という用語に由来しています。これらのリポフスチン物質は、神経細胞や、肝臓、脾臓、心筋、腎臓を含む多くの臓器に蓄積します。

兆候と症状

神経変性リソソーム蓄積症のグループである神経セロイドリポフスチン症 (NCL)の典型的な特徴は、リポフスチンの重度の細胞内蓄積を伴う、進行性で永久的な運動能力と心理能力の喪失です。 ^[2]^[3]米国と北欧の人口では、発生頻度がわずかに高く、10,000 人に 1 人です。^[4]研究者や医療分野から最も注目されている 4 つの典型的な診断は、症状の発症年齢、期間、失明や発作などの早期発症、およびリポフスチンの蓄積の形態によって区別されています。^[2]

NCL の早期乳児型（INCL またはサンタヴオリ・ハルチアとも呼ばれる）では、発端者は出生時には正常に見えるものの、2 歳までに早期の視力喪失から完全な網膜失明に至ることがこの疾患の最初の兆候である。3 歳までに植物状態に達し、4 歳までに等電脳図で脳死が確認される。後期乳児型は通常 2 歳から 4 歳の間に発作と視力低下を伴って発現する。後期乳児型が死亡するまでの最長年齢は 10 歳から 12 歳である。^[5]^[6]^[7]^[8]若年性 NCL（JNCL、バッテン病、またはシュピールマイヤー・フォークト病）は、有病率が 10 万人に 1 人であり、通常 4 歳から 10 歳の間に発症する。最初の症状は網膜ジストロフィーによる視力低下で、発作、心理的退化が起こり、最終的には20代半ばから後半または30代で死に至ります。^[9]成人型変異NCL（ANCLまたはクフ病）はあまり理解されておらず、一般的に症状はより軽度です。しかし、症状は通常30歳前後で現れますが、死亡は通常10年後に起こります。^[1]

この病気に関連するすべての変異は、神経シナプスの代謝に関与する遺伝子、最も一般的には小胞タンパク質の再利用に関与する遺伝子に関連しています。^[要出典]

遺伝学

小児 NCL は一般に常染色体劣性疾患です。つまり、子供が両親から 1 つずつ、合計 2 つの欠陥遺伝子を受け継いだ場合にのみ発症します。両親が 1 つの欠陥遺伝子を持っている場合、それぞれの子供が NCL を発症する確率は 4 分の 1 です。同時に、それぞれの子供が欠陥遺伝子を 1 つだけ受け継ぐ確率も 2 分の 1 です。欠陥遺伝子を 1 つだけ持っている人は保因者と呼ばれ、病気を発症しませんが、自分の子供に遺伝子を受け継がせる可能性があります。最も一般的に特定される変異はCLN3遺伝子にあり、これは 16 番染色体の短腕 (16p12.1) にあります。この遺伝子の正常な機能は現在のところ不明ですが、膜貫通タンパク質になります。^{[引用が必要]}

成人 NCL は、常染色体劣性遺伝 (Kufs) または頻度は低いものの常染色体優性遺伝 (Parry 病) として遺伝することがあります。常染色体優性遺伝では、疾患遺伝子の 1 つのコピーを受け継いだすべての人が疾患を発症します。その結果、遺伝子のキャリアで影響を受けない人はいません。^{[引用が必要]}

多くの専門家はNCLを総称してバッテン病と呼んでいます。^[10]

診断

視力低下は初期症状であることが多いため、NCL は眼科検査で初めて疑われることがあります。眼科医は、小児期の NCL の 3 つの形態で発生する眼内の細胞損失を検出できます。ただし、このような細胞損失は他の眼疾患でも発生するため、この症状だけでは診断できません。NCL を疑う眼科専門医またはその他の医師は、脳と神経系の疾患を専門とする神経科医に子供を紹介することがよくあります。NCL を診断するには、神経科医は患者の病歴とさまざまな臨床検査の情報を必要とします。^{[引用が必要]}

NCL に使用される診断テストには以下のものがあります。

皮膚または組織のサンプル: 医師は顕微鏡で組織の小片を検査し、典型的な NCL 沈着物を特定することができます。これらの沈着物は、皮膚、筋肉、結膜、直腸など、さまざまな組織に見られます。血液も使用できます。^{[引用が必要]}これらの沈着物は、発生すると言われる変異体に応じて特徴的な形状をしています。顆粒状好浸透性沈着物 (GROD) は一般に INCL の特徴ですが、曲線状のプロファイル、指紋プロファイル、および混合型封入体は、それぞれ LINCL、JNCL、および ANCL で典型的に見られます。^{[引用が必要]}
脳波検査（EEG）：EEG では、頭皮に貼った特殊なパッチを使用して脳内の電流を記録します。これにより、医師は患者の発作を示唆する脳の電気活動の特徴的なパターンを観察できます。^[要出典]
眼の電気的検査：視覚誘発反応や網膜電図などの検査により、小児期のNCLによく見られるさまざまな眼の問題を検出できます。^[要出典]
脳スキャン: イメージングは、医師が脳の外観の変化を見つけるのに役立ちます。最も一般的に使用されるイメージング技術は、X 線とコンピューターを使用して脳の組織と構造の精巧な画像を作成するコンピューター断層撮影(CT) です。CT スキャンにより、NCL 患者の脳の衰えている領域が明らかになる場合があります。ますます一般的になっているツールは、放射線ではなく磁場と電波の組み合わせを使用して脳の画像を作成する磁気共鳴イメージングです。 ^{[引用が必要]}
酵素アッセイ: NCL の診断における最近の進歩は、乳児型および後期乳児型のみに特異的なリソソーム酵素の欠損を検出する酵素アッセイの使用です。これは迅速かつ簡単な診断テストです。 ^{[引用が必要]}

種類

NCLの古い分類では、発症年齢に基づいて4つのタイプ（CLN1、CLN2、CLN3、CLN4）に分類されていましたが、新しい分類では関連する遺伝子によって分類されています。^[11]^[12]

CLN4 は (CLN1、CLN2、CLN3 とは異なり) 特定の遺伝子にマッピングされていません。

突然変異

幼児型

CLN1遺伝子（1p32に位置^[15]^[16]^[17] ）のナンセンス変異とフレームシフト変異は常に古典的なINCLを引き起こしますが、一部のミスセンス変異は乳児型と若年型に加えてANCLと関連付けられています。この変異は通常、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ1（PPT1）と呼ばれるリソソーム酵素の欠損型を引き起こします。^[18]

野生型PPT1は306アミノ酸のポリペプチドであり、通常はマンノース6リン酸（M6P）受容体を介した経路によってリソソームへの輸送の標的となる。 ^[5]^[18]ここで、タンパク質はs-アシル化（またはパルミトイル化）タンパク質のチオエステル結合を切断してパルミチン酸残基を除去し、タンパク質の分解を促進する働きをしていると思われる。 ^[5]^[6]しかし、欠陥のあるポリペプチドは、おそらくはミスフォールディングが原因で、小胞体（ER）から出ることができない。この経路をさらに解析することで、INCLをリソソーム酵素欠損症に分類できる可能性がある。ヒトのPPT遺伝子は、ウシのPPTと91% 、ラットのPPTと85%の類似性を示している。これらのデータは、PPT遺伝子が高度に保存されており、細胞代謝に重要な役割を果たしている可能性が高いことを示している。^[5]さらに、ERにおける欠陥のあるPPT1の蓄積はCa2+の放出増加を引き起こすことが示されています。この恒常性を変化させるイベントは、ミトコンドリア膜透過性の増加とそれに続くカスパーゼ-9の活性化につながり、最終的には溝のあるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼと溝のないポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼの蓄積と最終的なアポトーシスにつながります。^[6]

後期乳児型

CLN2遺伝子は、リソソームトリペプチジルペプチダーゼI（TPP1 ）と呼ばれる46kDaのタンパク質をコードしており、部分的に折り畳まれていないタンパク質の末端アミン基からトリペプチドを切断します。^[7]^[19]この遺伝子の変異は、通常、LINCL表現型をもたらします。^[20]

2017年4月27日、米国食品医薬品局は、 NCLの初の特異的治療薬としてセルリポナーゼアルファ（ブリニューラ）を承認した。これは、組み換えDNA技術によって製造される酵素補充療法である。ブリニューラの有効成分であるセルリポナーゼアルファは、TPP1欠損症としても知られる後期乳児性神経性セロイドリポフスチン症2型（CLN2）の症状のある3歳以上の小児患者の歩行能力の低下を遅らせることを目的とする。ブリニューラは、外科的に埋め込まれたリザーバーと頭部のカテーテル（脳室内アクセスデバイス）を介して、点滴によって脳脊髄液に投与される。 ^[21]

少年期

NCLの若年性変異を引き起こすすべての変異は、 16p12のCLN3遺伝子で発生することが示されています。 ^[16] JNCLを引き起こすことが知られている変異のうち、85%は1.02 kbの欠失によってアミノ酸154〜438が失われ、残りの15%は点変異またはフレームシフト変異のいずれかによって発生するようです。^[9]野生型のCLN3遺伝子は、機能が不明なタンパク質をコードしていますが、^[3]酵母CLN3オルソログ（その産物はバッテン病またはJNCLとの明らかな関連にちなんでバテニンと呼ばれています）の研究では、このタンパク質がリソソームのpH 恒常性に役割を果たしている可能性が示唆されています。さらに、最近の研究では、このタンパク質がカテプシンD欠損症にも関与していることが示唆されています。欠陥タンパク質の過剰発現はカテプシンDの処理に重大な影響を及ぼすようで、ATP合成酵素サブユニットCの蓄積につながることが示唆されている。^[22]つい最近になって、ヒト患者を対象とした研究でリソソームアスパルチルプロテアーゼカテプシンDの欠損が示された。^[要出典]

成人優勢型

症例の 1.3 ～ 10% が成人型です。発症年齢はさまざまです (6 ～ 62 歳)。進行性ミオクローヌスてんかん (A 型) と、小脳、錐体外路症状、ジスキネジアなどの運動障害を伴う認知症 (B 型) という 2 つの主な臨床サブタイプが報告されています。他の NCL とは異なり、網膜変性は見られません。病理学的には、セロイドリポフスチンは主にニューロンに蓄積し、ミトコンドリアATP 合成酵素のサブユニット C を含んでいます。^{[引用が必要]}

2つの独立した家族がDNAJC5遺伝子に変異を持っていることが示されており、1つは転座変異、もう1つは欠失変異である。^{[23]変異は}システインストリングドメインで発生し、これはコード化されたタンパク質システインストリングタンパク質α（CSPα）の膜標的化/結合、パルミトイル化、およびオリゴマー化に必要である。変異はCSPαの膜に対する親和性を劇的に低下させる。2番目の報告でも、この疾患はこの遺伝子に起因するとされている。^[24]

処理

現在、NCL 患者の大多数において、症状を治癒、緩和、または停止できる広く受け入れられている治療法はありませんが、抗てんかん薬の使用により発作を抑制または軽減できる可能性があります。さらに、理学療法、言語療法、作業療法により、患者ができるだけ長く機能を維持できる可能性があります。^{[引用が必要]}いくつかの実験的治療法が研究中です。^{[引用が必要]}

シスタゴン

2001 年、治療しないと腎不全を引き起こす可能性のあるまれな遺伝病であるシスチン症の治療に使用される薬が、乳児型 NCL の治療に有効であると報告されました。予備的な結果では、この薬は最初の 6 人の患者の白血球から貯蔵物質を完全に除去し、乳児型 NCL の急速な神経変性を遅らせたと報告されています。現在、乳児型 NCL の 2 つの薬物試験が進行中で、どちらも Cystagon を使用しています。^{[引用が必要]}

遺伝子治療

2004年6月、乳児期後期NCLの症状を治療する目的で、AAV2CUhCLN2と呼ばれるアデノ随伴ウイルスベクターを使用した遺伝子治療試験が開始されました。 ^[25]この試験はコーネル大学ウェイル医科大学^[25]によって実施され、ネイサンズバトル財団^[26]がスポンサーとなりました。 2008年5月、被験者に投与された遺伝子治療は「安全であり、平均して18か月の追跡期間中に病気の進行を大幅に遅らせた」^[27]と「より高い用量とより優れた送達システムにより、より大きな効果が得られる可能性があることを示唆した」^{[28]と報告されました。}

後期乳児NCLに対する2回目の遺伝子治療試験は、アカゲザル（旧世界ザルの一種）由来のAAVrh.10と呼ばれるアデノ随伴ウイルスを使用して2010年8月に開始され、再びコーネル大学ウェイル医科大学によって実施されています。^[28]後期乳児NCLの動物モデルでは、AAVrh.10送達システムが「はるかに効果的で、遺伝子産物の拡散が改善され、生存率が大幅に向上した」ことが示されました。^[28]

同じAAVrh.10送達システムを使用した3番目の遺伝子治療試験は2011年に開始され、中等度から重度の障害またはまれな遺伝子型を持つ後期乳児NCL患者を対象に拡大され、全身麻酔時間を50％短縮して潜在的な副作用を最小限に抑える新しい投与方法が採用されています。^[29]

フルピルチン

ヨーロッパのいくつかの国で入手可能な鎮痛剤フルピルチンは、 ^NCLの進行を遅らせる可能性があることが示唆されており、特に若年性および後期乳児型ではその効果が期待できる。しかし、この分野で公式に支持されている臨床試験はない。現在、この薬はドイツ、ノースカロライナ州ダーラムのデューク大学医療センター、トロントの小児病院のいずれかからNCLの家族に提供されている。^[要出典]

幹細胞

2005 年 10 月 20 日、食品医薬品局は、乳児期および後期乳児期のバッテン病の治療に神経幹細胞を使用する第 1 相臨床試験を承認しました。その後、独立審査委員会も 2006 年 3 月初旬に幹細胞療法を承認しました。この治療は、ヒトに対して行われる初めての胎児幹細胞移植となります。この治療法は Stem Cells Inc によって開発されており、患者数は 6 名と推定されています。治療はオレゴンで実施される予定でした。^[31]

小児NCLは最近、連邦臨床試験ウェブサイトに掲載され、この疾患に対する骨髄または幹細胞移植の有効性を試験しています。後期乳児型NCLに対して骨髄移植が試みられましたが、結果は残念なものでした。移植により病気の発症が遅くなったかもしれませんが、子供は最終的に病気を発症し、1998年に死亡しました。^{[引用が必要]}

フィンランドで行われた乳児NCLに対する骨髄移植の有効性を調べる試験も期待外れの結果に終わり、病気の進行がわずかに遅くなったと報告されただけだった。^[32]

免疫抑制剤

2007年後半、デビッド・ピアース博士らは、骨髄移植で一般的に使用される免疫抑制剤であるセルセプトが若年性NCLの進行を遅らせるのに役立つ可能性があると報告した。 ^[33]

酵素補充療法

2017年4月27日、米国FDAはセルリポナーゼアルファをNCLの最初の治療薬として承認した。^[21]

疫学

発生率はタイプによって、また国によって大きく異なります。^[34]

ドイツでは、ある研究では10万人あたり1.28人の発生率が報告されている。^[35]

イタリアの研究では、10万人あたり0.56人の発生率が報告されている。^[36]

ノルウェーの研究では、1978年から1999年までの発生率は10万人あたり3.9人と報告されており、それ以前の数十年間の発生率は低かった。^[37]

歴史

19世紀

この病気の最初の症例は、1826年にノルウェーの医学雑誌でクリスチャン・ステンゲル博士によって報告されました。 ^[38]^[39]^[40]^[41]彼はノルウェーの小さな鉱山コミュニティに住む4人の兄弟姉妹の症状について記述しました。これらの子供たちの病理学的研究は行われませんでしたが、臨床的記述は非常に簡潔であるため、シュピールマイヤー・シェーグレン（若年性）型の診断は完全に正当化されます。^[要出典]

1900年から1950年

より根本的な観察は、1903年にFEバッテンによって報告され^[42] 、 1905年にはハインリッヒ・フォークトによって報告され、数家族を対象に広範な臨床病理学的研究が行われた。遡ってみると、これらの論文では、著者らが異なるタイプの症候群^をひとまとめにしていたことが明らかになっている。さらに、バッテンは、少なくともしばらくの間、自分が説明した症状は、現在GM2ガングリオシドーシスA型として特定されている神経リソソーム疾患の原型であるテイ・サックス病とは明らかに異なると主張していた。同じ頃、ヴァルター・シュピールマイヤーは、シュピールマイヤー・シェーグレン（若年性）型の3人の兄弟^[44]に関する詳細な研究を報告し、この疾患はテイ・サックス病とは無関係であると断言した。しかしその後、カーロイ・シャッファーの病理形態学的研究により、これらの著者は考えを変え、それぞれの観察結果をテイ・サックス病の変種として再分類し、約50年間にわたる混乱を引き起こした。^[^要出典^]

1913年から1914年にかけて、マックス・ビエルショウスキーはNCLの後期乳児型を描写した。^[45]しかし、すべての型は依然として「家族性黒内障性白痴」のグループに属すると考えられており、テイ・サックス症候群はその原型であった。

1931年、スウェーデンの精神科医で遺伝学者のトルステン・シェーグレンは、115例の症例を広範な臨床的および遺伝学的文書とともに提示し、現在シュピールマイヤー・シェーグレン（若年性）型と呼ばれているこの病気はテイ・サックス病とは遺伝的に異なるという結論に達しました。^[46]

1950年から今日まで

シュピールマイヤー、ハースト、ショーヴァル、エリクソンによる注意深い形態学的観察から離れて、ゼーマンとアルパートは、特定のタイプの蓄積障害における神経沈着物の、以前に示唆されていた色素性の性質を文書化しようと懸命に努力しました。^[47]同時に、テリーとコーリー^[48]とスヴェンナーホルム^{[49] は}テイ・サックス病の特定の超微細構造と生化学を実証し、これらの進展により、ゼーマンとドナヒューはNCLをテイ・サックス病から明確に識別し、分離しました。当時、後期乳児型 (ジャンスキー・ビエルショウスキー)、若年型 (シュピールマイヤー・フォークト)、成人型 (クフス) は、化学病理学と超微細構造の点でテイ・サックス病とはまったく異なり、他の形態のスフィンゴリピドーシスとも異なると提唱されていました。^[要出典]

その後、サンタヴオリとハルティアはNCLの乳児型が存在することを示しました^[50]。ゼーマンとダイケンはこれをヤンスキー・ビエルショウスキー型に含めました。^[要出典]

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