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| 外側視床下部 | |
|---|---|
 外側視床下部は右側の黄色の「LT」で示されます。 | |
| 識別子 | |
| メッシュ | D007026 |
| ニューロネーム | 426 |
| ニューロレックスID | ビルンレックス4037 |
| TA98 | A14.1.08.929 |
| ＦＭＡ | 62030 |
| 神経解剖学の解剖用語 [Wikidataで編集] | |
外側視床下部（LH ）は外側視床下部野（LHA）とも呼ばれ、[1]視床下部内に主要なオレキシン作動性核を含み、神経系全体に広く投射しています。[2]このニューロン系は、摂食行動や覚醒の促進、痛みの知覚の軽減、体温、消化機能、血圧の調節など、さまざまな認知プロセスや身体プロセスを媒介します。[2] [3] [4]オレキシン作動性投射系の機能不全を伴う臨床的に重要な疾患には、ナルコレプシー、運動障害、内臓過敏症を伴う機能性胃腸障害（例、過敏性腸症候群）[3] [5]、摂食障害などがあります。[6]
神経伝達物質 グルタミン酸、エンドカンナビノイド（アナンダミドなど）、オレキシン 神経ペプチド オレキシンAおよびオレキシンBは、オレキシンニューロンにおける主要なシグナル伝達神経化学物質である。[3] [4] [7]経路特異的神経化学物質には、 GABA、メラニン凝集ホルモン、ノシセプチン、グルコース、ダイノルフィンペプチド、食欲調節ペプチドホルモンのレプチンおよびグレリンなどがある。[3] [8]注目すべきことに、カンナビノイド受容体1（CB1）は、側方視床下部のオレキシン投射ニューロンおよび多くの出力構造に共局在しており、[4] [7] CB1およびオレキシン受容体1（OX1）受容体は、CB1-OX1受容体ヘテロ二量体を形成する。[4] [9] [10]
入力
出力
外側視床下部からのオレキシン投射は、視床下部の残りの部分全体を支配し、後視床下部、結節乳頭核（ヒスタミン投射核）、弓状核、および視床下部室傍核への強力な投射がある。[2] [3]ヒスタミン核に加えて、オレキシン系は腹側被蓋野ドーパミン核、青斑ノルアドレナリン核、セロトニン縫線核、コリン脚橋核、外側背側被蓋核にも投射している。[2] [8]外側視床下部オレキシンニューロンが投射するヒスタミン、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、コリン作動性核は、上行性網様体賦活系の主要な構成要素を構成する。[13]
その他の出力領域には、視床下部腹内側部、内側および外側中隔核、中心内側扁桃体、不確帯、中脳水道周囲灰白質、外側手綱、対角帯、無名質（基底核を含む）、分界条、前頭前野、脳幹のさまざまな下部構造（前側腹内側延髄、前側腹外側延髄、疑核、孤束核、三叉神経脊髄路核、橋排尿中枢、腹側呼吸群、橋呼吸群）、最後野、迷走神経背側核などがある。[3] [8]
カンナビノイド受容体1（CB1）は、側方視床下部のオレキシン投射ニューロンと多くの出力構造に共局在しており、[4] [7] CB1とオレキシン受容体1（OX1）受容体は物理的にも機能的にも結合してCB1-OX1受容体ヘテロ二量体を形成します。[4] [9] [10]中枢神経系内では、エンドカンナビノイド系とオレキシン系の間には、解剖学的および機能的な重複と全身的なクロストークがかなり存在します。[4]
関数
オレキシン システムの多様な出力を通じて、側方視床下部のオレキシン ニューロンはさまざまな機能を媒介します。側方視床下部のオレキシン ペプチドの最もよく知られている機能のうち 2 つは、摂食行動の促進と覚醒 (つまり、覚醒) です。[3] [6]より一般的には、外側視床下部のオレキシン神経投射は体温調節、迷走神経背側核を介した胃腸運動および胃腸機能の調節、いくつかの出力構造（例えば、中脳水道周囲灰白質）を介した痛みおよび痛覚の軽減、腹側被蓋野投射および報酬系の他の出力を介した刺激の報酬特性の調節、他の視床下部出力を介したエネルギー恒常性および神経内分泌機能（例えば、HPA軸、HPG軸、およびHPT軸）の調節、脳幹の一連の構造を介した内臓機能（例えば、呼吸、血圧、および排尿）の調節などに関与している。[3] [5] [14]
エンドカンナビノイド系とオレキシン系は、多くの同じ認知的および身体的効果を媒介し、その機能と局在の大きな重複が2013年の医学レビューで指摘されています。[4] CB1 -OX1 受容体ヘテロダイマーは、オレキシン受容体1を介したERK経路シグナル伝達の効力を100倍に増幅します。[4] OX1誘発性CB1昇圧反応が延髄前部腹外側部で起こるなど、ユニークな機能的相互作用も指摘されています。[6] [15] [16]
臨床的意義
ナルコレプシーは、側方視床下部からのオレキシン投射ニューロン数の顕著な減少と、脳脊髄液中のオレキシンペプチドの非常に低い値と関連している。[17]これがナルコレプシー症状の原因となるメカニズムであることが判明している。[17]
迷走神経の背側核と脳幹の一部にシナプスを形成するOX1ニューロンが、機能性胃腸障害における慢性疼痛や内臓過敏症の病態生理において役割を果たしている可能性を示唆する証拠がある。[3] [5]
参考文献
- ^ NeuroNamesの hier-409
- ^ abcd Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。「第 6 章: 広範囲に広がるシステム: モノアミン、アセチルコリン、オレキシン」。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学: 臨床神経科学の基礎(第 2 版)。ニューヨーク: McGraw-Hill Medical。p. 179。ISBN 9780071481274.
中枢神経系におけるオレキシン投射。外側視床下部 (LHA) と後視床下部 (PH) に細胞体を持つオレキシン ニューロンは、脳全体 (小脳を除く) に投射し、ノルアドレナリン青斑 (LC)、ヒスタミン結節乳頭核 (TMN)、セロトニン縫線核、コリン作動性外側背側核と脚橋核 (LDT と PPT)、ドーパミン作動性腹側被蓋野 (VTA) に密に投射します。... オレキシン ニューロンは、長い「覚醒」期間の維持に関与するモノアミンおよびコリン作動性ニューロンに投射して活性化します。オレキシンが不足するとナルコレプシーが発生します (第 12 章)。オレキシン ニューロンは、グルコース、レプチン、グレリンなどのエネルギー バランスに関する情報を運ぶ末梢メディエーターによって制御されます。また、大脳辺縁系からの入力も受け取ります。したがって、オレキシン ニューロンは、睡眠覚醒サイクルを制御するだけでなく、重要な環境信号や代謝信号に反応する立場にあります。したがって、オレキシンは、エネルギー恒常性、報酬、そしておそらくより一般的には感情の制御に役割を果たします。
- ^ abcdefghi Li J, Hu Z, de Lecea L (2014年1月). 「ヒポクレチン/オレキシン：複数の生理学的機能の統合因子」. British Journal of Pharmacology . 171 (2): 332–50. doi :10.1111/bph.12415. PMC 3904255 . PMID 24102345。
オレキシンニューロンは興奮性で、小胞グルタミン酸トランスポーター VGLUT2 を発現し (Rosin et al., 2003)、ダイノルフィンも産生します...オレキシンペプチドの鎮痛特性は十分に確立されています...オレキシンの疼痛への関与は臨床観察によっても裏付けられており、Ox 受容体の変化と頭痛 (下記参照) の間に関連があることが示されています (Rainero et al., 2004)。また、最近の多施設症例対照研究では、慢性疼痛は対照群よりも脱力発作を伴うナルコレプシー患者でより一般的であることが明らかになりました...オレキシン系は、前述のエネルギー恒常性と内分泌機能における役割に加えて、内臓機能にも影響を及ぼすことがわかっています。 ...オレキシンはMCHニューロンを興奮させ（van den Pol et al., 2004）、腹側内側視床下部（VMH）グルコ受容体を抑制して摂食行動を増強します（Shiraishi et al., 2000）。さらに、最近の研究では最後野と孤立束核（NTS）がオレキシン媒介性過食に必要であることが実証されています...しかし、オレキシンAの静脈注射は交感神経活動に影響を与えず（Matsumura et al., 2001）、これはオレキシンの心臓効果は中枢媒介であることを示唆しています。一貫して、前頭側延髄腹外側部（Huang et al., 2010）または前頭側延髄腹内側部（Ciriello and de Oliveira, 2003）へのオレキシン A の微量注入は、OX1 受容体と OX2 受容体の両方の活性化を介して心血管興奮性反応を引き起こします（Huang et al., 2010）。
しかし、迷走神経核（NA）（de Oliveira および Ciriello、2003）および脳弓下器官（Smith ら、2007）におけるオレキシン A シグナル伝達は徐脈反応を引き起こすことが示されています...さらに、迷走神経背側運動核における OX1 受容体の活性化は、迷走性膵輸出神経活動の促進をもたらし（Wu ら、2004）、膵外分泌分泌を刺激します（Miyasaka ら、2002）。 ia でのオレキシン A の投与は、コリン作動性経路とは無関係な効果によって、通常給餌動物では十二指腸分泌を増加させますが、絶食動物では増加しません（Flemstrom ら、2003; Bengtsson ら、2007）。さらに、オレキシン A は、胃内容排出、胃消化管運動 (Naslund et al., 2002; Ehrstrom et al., 2005a,b2005b; Bulbul et al., 2010)、腸蠕動 (Satoh et al., 2006)、結腸運動など、胃腸運動を変化させることができます...
オレキシンAとその受容体はヒトの腎臓と尿に存在することが示されています...これらの発見は、オレキシンAが骨盤尿道反射（Peng et al., 2008）と排尿反射に関与していることを実証した生理学的研究の結果によって裏付けられています。 - ^ abcdefghi Flores A、Maldonado R 、 Berrendero F (2013年12月)。「中枢神経系におけるカンナビノイドとヒポクレチンの相互作用：これまでのところわかっていること」。Frontiers in Neuroscience。7：256。doi ：10.3389 /fnins.2013.00256。PMC 3868890。PMID 24391536。CB1 - HcrtR1 の直接的な相互作用は、 2003年
に初めて提案されました（Hilairet et al.、2003）。実際、CB1 と HcrtR1 が共発現すると、ヒポクレチン-1 の ERK シグナル伝達活性化能が 100 倍に増加することが観察されました...この研究では、CB1-HcrtR1 ヘテロマーを制御するヒポクレチン-1 の効力が、HcrtR1-HcrtR1 ホモマーと比較して高いことが報告されました (Ward ら、2011b)。これらのデータは、機能的に大きな影響を与える CB1-HcrtR1 ヘテロマー化を明確に特定しています。...ヒポクレチン作動性システムとエンドカンナビノイド システム間のクロス トークの存在は、それらの部分的に重複する解剖学的分布と、いくつかの生理学的および病理学的プロセスにおける共通の役割によって強く裏付けられています。しかし、この相互作用の根底にあるメカニズムについてはほとんどわかっていません。
• 図 1: 脳の CB1 発現と OX1 または OX2 を発現するオレキシン作動性ニューロンの模式図
• 図 2: カンナビノイドとオレキシン システムにおけるシナプスシグナル伝達機構
• 図 3: 食物摂取に関与する脳経路の模式図 - ^ abc Okumura T, Nozu T, Kumei S, Takakusaki K, Miyagishi S, Ohhira M (2015年2月). 「意識のあるラットにおける脳オレキシンの結腸拡張に対する抗侵害受容作用」. Brain Research . 1598 : 12–7. doi :10.1016/j.brainres.2014.12.021. PMID 25527398. S2CID 7239191.
胃腸機能に関しては、オレキシンAは胃液や膵液の分泌、胃腸運動などの胃腸機能を制御する中枢的な働きをします。 ...しかし、内臓感覚における中枢オレキシンの役割についてはほとんどわかっていません。 ... これらの結果は、オレキシン A が脳内で中枢的に特異的に作用して、結腸膨張に対する鎮痛反応を増強することを初めて示唆しています。さらに、内因性オレキシン A は、オレキシン 1 受容体を介して、モルヒネの内臓感覚に対する鎮痛効果を媒介していると考えられます。これらの証拠はすべて、過敏性腸症候群などの機能性胃腸障害の病態生理において脳オレキシンが役割を果たしていることを示唆している可能性があります。なぜなら、腸の内臓過敏症はこれらの疾患において重要な役割を果たしていると考えられるからです。
- ^ abc Messina G, Dalia C, Tafuri D, Monda V, Palmieri F, Dato A, Russo A, De Blasio S, Messina A, De Luca V, Chieffi S, Monda M (2014). 「オレキシンAは交感神経活動と摂食行動を制御する」. Frontiers in Psychology . 5 :997. doi : 10.3389/fpsyg.2014.00997 . PMC 4157463. PMID 25250003.オレキシンは覚醒と摂食の
両方を促進する (Sweet et al., 1999). ... オレキシンAは体温にも影響する。実際、オレキシン A の ICV 投与は、BAT に対する交感神経の発火率の増加を誘発し、BAT と結腸の温度の上昇を伴います (Monda ら、2001)。
- ^ abc Watkins BA、Kim J (2014)。 「エンドカンナビノイドシステム：摂食行動と主要栄養素代謝の誘導」。Frontiers in Psychology。5：1506。doi ： 10.3389 / fpsyg.2014.01506。PMC 4285050。PMID 25610411。CB1は、腸管神経系のニューロンと、消化管の迷走神経および脊髄ニューロンの感覚末端に存在します（Massa et al.、2005） 。CB1
の活性化は、胃液分泌、胃内容排出、腸運動などの栄養素処理を調節することが示されています。 ... CB1 は、視床下部室傍核の摂食抑制神経ペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンと共局在し、また、視床下部外側部のメラニン凝集ホルモンと視床下部腹内側部のプレプロオレキシンという 2 つの摂食促進ペプチドと共局在することが示されています (Inui、1999 年、Horvath、2003 年)。CB1 ノックアウト (KO) マウスでは CRH mRNA のレベルが高く、視床下部 EC 受容体がエネルギーバランスに関与し、摂食を調節できる可能性があることが示唆されています (Cota ら、2003 年)。 ... ECS は、グレリン、レプチン、アディポネクチン、内因性オピオイド、およびコルチコトロピン放出ホルモンが関与する多くの食欲抑制および食欲増進経路を介して機能します (Viveros ら、2008)。
- ^ abc 桜井 暢 (2006). 誠司 孝 (編). オレキシン/ヒポクレチンシステムの生理学と病態生理学. トトワ、ニュージャージー: ヒューマナ・プレス. pp. 25–35. ISBN 9781592599509. 2015年7月19日閲覧。
- ^ ab Thompson MD、Xhaard H、 Sakurai T、Rainero I 、Kukkonen JP (2014)。「OX1およびOX2オレキシン/ヒポクレチン受容体の薬理遺伝学」。Frontiers in Neuroscience。8 : 57。doi : 10.3389/fnins.2014.00057。PMC 4018553。PMID 24834023。OX1
-CB1 二量体化はオレキシン受容体シグナル伝達を強力に増強すると示唆されているが、シグナル増強の可能性のある説明は、代わりに、OX1 受容体シグナル伝達が CB1 受容体リガンドである 2-アラキドノイルグリセロールを生成し、それに続いて受容体の共シグナル伝達を行う能力によって提供される (Haj-Dahmane および Shen、2005 年; Turunen ら、2012 年; Jäntti ら、2013 年)。ただし、これは二量体化を排除するものではありません。
- ^ ab Jäntti MH、Mandrika I、Kukkonen JP (2014 年 3 月)。「ヒトのオレキシン/ヒポクレチン受容体は、互いに、またヒト CB1 カンナビノイド受容体と、構成的なホモおよびヘテロ複合体を形成する」。生化学および生物物理学的研究通信。445 (2): 486–90。doi :10.1016/j.bbrc.2014.02.026。PMID 24530395。オレキシン受容体のサブタイプは 、顕著な BRET シグナルによって示唆されるように、容易にホモおよびヘテロ (二) 量体を形成した。CB1 受容体はホモ二量体を形成し、
また両方のオレキシン受容体とヘテロ二量体を形成した。... 結論として、オレキシン受容体は、ホモおよびヘテロ二量体/オリゴマー複合体を形成する傾向が顕著である。しかし、これがシグナル伝達に影響を与えるかどうかは不明である。オレキシン受容体はエンドカンナビノイド生成を介して CB1 受容体に効率的にシグナルを送るため、二量体化はカンナビノイド受容体に利用可能な最適なカンナビノイド濃度を持つシグナル複合体を形成する効果的な方法である可能性があります。
- ^ Reppucci CJ、Petrovich GD (2016 年 7 月)。「扁桃体、内側前頭皮質、外側視床下部間の接続の組織化: ラットにおける単一および二重の逆行性追跡研究」。Brain Structure & Function。221 ( 6 ): 2937–62。doi :10.1007/ s00429-015-1081-0。PMC 4713378。PMID 26169110。
- ^ Wright A.「大脳辺縁系：扁桃体」Byrne JH（編）著。恒常性と高次脳機能。ニューロサイエンスオンライン。テキサス大学ヒューストン健康科学センター。
- ^ Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。「第 12 章: 睡眠と覚醒」。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学: 臨床神経科学の基礎(第 2 版)。ニューヨーク、米国: McGraw-Hill Medical。p. 295。ISBN 9780071481274RAS は、4 つのモノアミン経路を含むいくつかの異なる回路で構成される複雑な構造です。
ノルエピネフリン経路は青斑核 (LC) と関連する脳幹核に由来します。セロトニンニューロンは脳幹内の縫線核に由来します。ドーパミンニューロンは腹側被蓋野 (VTA) に由来します。ヒスタミン経路は後部視床下部の結節乳頭核 (TMN) のニューロンに由来します。第 6 章で説明したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合体から脳全体に広く投射します。ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンには複雑な調節機能があり、一般に覚醒を促進します。脳幹の PT も ARAS の重要な構成要素です。 PT コリン作動性ニューロン (REM オン細胞) の活動は、REM 睡眠を促進します。覚醒中、REM オン細胞は、REM オフ細胞と呼ばれる ARAS ノルエピネフリンおよびセロトニン ニューロンのサブセットによって抑制されます。... オレキシン ニューロンは、側頭視床下部にあります。モノアミン (第 6 章) と同様に、広く突出するように組織化されており、ARAS のすべてのコンポーネントを神経支配します。覚醒中は REM オフ モノアミン作動性ニューロンを興奮させ、REM 睡眠中は PT コリン作動性ニューロンを興奮させます。NREM 睡眠中は、VLPO ニューロンによって抑制されます。
- ^ Li A, Nattie E (2014). 「オレキシン、心肺機能、および高血圧」。Frontiers in Neuroscience . 8 : 22. doi : 10.3389/fnins.2014.00022 . PMC 3921571. PMID 24574958.このレビューでは、心肺機能におけるオレキシンの役割と高血圧との潜在的な関連性に焦点を当てています。...中枢性化学反射は、SHRにおける
SNA および ABP の増加と因果関係がある可能性があります。オレキシン システムの調整は、一部のタイプの高血圧の治療における潜在的なターゲットになる可能性があります。
- ^ Ibrahim BM、Abdel-Rahman AA（2014年3月）。「脳幹の心血管調節核におけるカンナビノイド受容体1シグナル伝達：レビュー」。Journal of Advanced Research。5（2）：137–45。doi ： 10.1016 /j.jare.2013.03.008。PMC 4294710。PMID 25685481。
- ^ Ibrahim BM、Abdel-Rahman AA (2015 年 10 月)。「意識のあるラットにおける中枢カンナビノイド受容体 1 を介した昇圧反応における脳幹オレキシン受容体 1 シグナル伝達の強化の極めて重要な役割」。Brain Research。1622 : 51–63。doi : 10.1016 /j.brainres.2015.06.011。PMC 4562882。PMID 26096126。オレキシン受容体 1 (OX1R) シグナル伝達は、カンナビノイド受容体 1 (CB1R) による摂食調節に関与している。 さらに
、私たちの研究では、中枢 CB1R を介した昇圧反応が、RVLM におけるニューロン性一酸化窒素合成酵素 (nNOS) と細胞外シグナル調節キナーゼ 1/2 (ERK1/2) のリン酸化に依存していることが立証されました。我々は、脳幹のオレキシンA/OX1Rシグナル伝達が中枢CB1Rを介した昇圧反応において極めて重要な役割を果たしているという新しい仮説を検証した。多重標識免疫蛍光法による発見により、CB1R、OX1R、およびペプチドオレキシンAが前頭側腹外側延髄（RVLM）のC1領域内に共存していることが明らかになった。意識のあるラットにWIN55,212–2（15μg/ラット）を脳槽内に投与した後の中枢CB1Rの活性化は、RVLM神経組織におけるBPおよびオレキシンAレベルの有意な上昇を引き起こした。追加の研究により、中枢CB1Rを介した昇圧反応におけるオレキシンAの因果関係が確立された。
- ^ ab Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。「第 12 章: 睡眠と覚醒」。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学: 臨床神経科学の基礎(第 2 版)。ニューヨーク: McGraw-Hill Medical。pp. 294–296、303。ISBN 9780071481274ヒトのナルコレプシーのほとんどの症例は、
オレキシンペプチドまたは受容体をコードする遺伝子の変異とは関連がなく、脳脊髄液および脳組織中のオレキシン濃度の大幅な低下、多くの場合は検出できないレベルと関連している。ナルコレプシーとHLA対立遺伝子との関連、ナルコレプシーの発生率がそれぞれ3月と9月に生まれた人々で最高と最低であること（胎児期または周産期の環境の影響を示唆）、およびオレキシンニューロンの喪失を合わせると、I型糖尿病におけるインスリン分泌β島細胞の自己免疫による破壊と同様に、ナルコレプシーがこれらのニューロンの自己免疫による破壊によって引き起こされるという興味深い可能性が浮上する。オレキシン受容体に対する小分子作動薬の探索が進行中であり、ナルコレプシーの治療につながる可能性がある。
外部リンク
- 図1: 脳のCB1発現とOX1またはOX2を発現するオレキシン作動性ニューロンの模式図
- 図2: カンナビノイドとオレキシン系におけるシナプスシグナル伝達機構
- 図3: 食物摂取に関わる脳の経路の概略図