ディバラシブ

ディバラシブ
臨床データ
その他の名前	GDC-6036、RG6330
行政ルート	オーラル
識別子
	IUPAC名 1-{( 3S )-4-[( 7M )-7-[6-アミノ-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-6-クロロ-8-フルオロ-2-{[(2S ) -1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-イル]-3-メチルピペラジン-1-イル}プロプ-2-エン-1-オン;
CAS番号	2417987-45-0;
PubChem CID	146624881;
ドラッグバンク	DB17488;
ケムスパイダー	115010506;
ユニ	E6S21PVT91;
ケムブル	ChEMBL5095236;
化学的および物理的データ
式	C 29 H 32 Cl F 4 N 7 O 2
モル質量	622.07 g·mol −1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C[C@H]1CN(CCN1C2=NC(=NC3=C(C(=C(C=C32)Cl)C4=C(C(=CC(=N4)N)C)C(F)(F)F)F)OC[C@@H]5CCCN5C)C(=O)C=C;
	InChI InChI=1S/C29H32ClF4N7O2/c1-5-21(42)40-9-10-41(16(3)13-40)27-18-12-19(30)22(26-23(29(32,33)34)15(2)11-20(35)36-2 6)24(31)25(18)37-28(38-27)43-14-17-7-6-8-39(17)4/h5,11-12,16-17H,1,6-10,13-14H2,2-4H3,(H2,35,36)/t16-,17-/m0/s1; キー:ZRBPIAWWRPFDPY-IRXDYDNUSA-N;

ディバラシブ（GDC-6036）は、いくつかの癌に共通して存在する癌遺伝子であるキルステンラット肉腫ウイルス（KRAS）のG12C変異型を阻害する実験的な抗癌剤です。結腸直腸癌、肺癌、進行性固形腫瘍など、さまざまな癌に対する初期段階の臨床試験が行われています。^[¹^]^[²^]^[³^]^[⁴^]この化合物は現在、ロシュとジェネンテックによって、KRAS G12C変異を有する固形腫瘍患者に対する標的療法として開発されています。^[⁵^]

作用機序

ディバラシブは、非小細胞肺癌（NSCLC）症例の約13％、大腸癌症例の1～3％に見られるKRAS G12C変異タンパク質を特異的に標的とする共有結合阻害剤です。^{[ 4 ]}この薬剤は、KRASタンパク質の12番目の位置にあるシステイン残基に不可逆的に結合し、不活性なGDP結合状態に固定することで、腫瘍の増殖を促進する下流の癌遺伝子シグナル伝達を阻害します。^{[ 4 ]}

この化合物は他のKRAS G12C阻害剤と比較して著しく高い効力を示し、in vitro試験ではFDAの承認を受けた最初の2つのKRAS G12C阻害剤であるソトラシブ（ルマクラス）およびアダグラシブよりも5～20倍強力であることが示されています。^[⁶^]この効力の向上は、KRAS G12Cタンパク質のスイッチIIポケットへの結合が最適化されていることに起因します。^[⁷^]

臨床開発

第I相試験

ジバラシブの安全性と有効性は、KRAS G12C変異を有する進行性または転移性固形腫瘍患者を対象とした第I相用量漸増試験（NCT04449874）で最初に評価されました。^{[ 4 ]}この試験では、NSCLC、結腸直腸癌、膵臓癌など、複数の腫瘍タイプの患者が登録され、50 mgから400 mgの範囲の用量が1日1回経口投与されました。^{[ 4 ]} この試験では、安全性と薬物動態の両方の考慮に基づいて、推奨される第II相用量が1日1回400 mgに設定されました。^{[ 4 ]}最も一般的な治療関連の有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐などの胃腸系のもので、ほとんどの事象は重症度グレード1または2でした。^{[ 4 ]}

併用療法に関する研究

ディバラシブは、有効性を高め、耐性メカニズムを克服する可能性のある様々な抗がん剤との併用で評価されています。注目すべき第Ib相試験では、KRAS G12C陽性大腸がん患者を対象に、EGFR阻害剤であるセツキシマブとディバラシブの併用が評価されました。^[⁵^]この併用療法は、大腸がんコホートにおいて62%の客観的奏効率を示し、有望な活性を示しました。^[⁸^]

PD-1阻害剤であるペムブロリズマブを用いたNSCLC治療試験（NCT05789082）や、潜在的な耐性メカニズムに対処するための実験的SHP2阻害剤を用いた試験など、追加の併用研究が進行中である。^[⁸^]^[⁹^]

第II相および第III相試験

ディバラシブは現在、さまざまな腫瘍タイプに対する単剤療法および他の薬剤との併用療法として、第II相および第III相臨床試験で評価されています。^{[ 10 ]} Krascendo-170 Lung試験では、進行NSCLCの治療歴のない患者を対象に、ディバラシブとペムブロリズマブおよびプラチナ製剤ベースの化学療法との併用療法を評価しています。^{[ 10 ]}

有効性

第I相試験では、ジバラシブは複数の固形腫瘍タイプにおいて顕著な抗腫瘍活性を示した。^{[ 4 ]}非小細胞肺癌患者では、客観的奏効率は53.4%（95%信頼区間、42.5～64.2）で、疾患制御率は88.8%であった。^{[ 4 ]}奏効期間の中央値は11.0ヶ月であり、かなりの割合の患者で持続的な奏効が示された。^{[ 4 ]} 大腸癌患者では、単剤療法の活性はより控えめで、客観的奏効率は26.5%（95%信頼区間、15.0～40.2）であった。^{[ 4 ]}しかし、セツキシマブと併用すると、奏効率は62%に大幅に改善し、この適応症における併用療法の潜在的な利点を示した。^{[ 5 ]} 第I相試験の長期追跡データでは、持続的な奏効が示され、多くの患者が疾患の進行なく長期間治療を継続した。^{[ 11 ]}

副作用

ディバラシブは臨床試験において管理可能な安全性プロファイルを示しました。最も頻繁に報告された治療関連の有害事象には、吐き気（患者の45%）、下痢（42%）、嘔吐（25%）などの胃腸毒性が含まれます。^{[ 4 ]}その他の一般的な有害事象には、疲労、食欲減退、皮膚関連の毒性などがあります。^{[ 4 ]} グレード3以上の治療関連の有害事象は約38%の患者に発生し、最も一般的なのは胃腸障害と臨床検査値異常でした。^{[ 8 ]}有害事象による治療中止は比較的まれで、ほとんどの研究で患者の10%未満に発生しました。^{[ 4 ]}

規制上の地位

2024年現在、ジバラシブは治験薬であり、FDAやその他の主要な規制機関からの規制承認はまだ受けていません。^{[ 12 ]}この薬剤は現在、さまざまな腫瘍タイプと治療環境にわたる複数の第II相および第III相臨床試験を通じて開発されています。^{[ 10 ]}

参考文献

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外部リンク

ClinicalTrials.govに掲載されているGO42144臨床試験
国立がん研究所医薬品辞典の項目

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[3] Tenekeci AK、Unal AA、Ceylan F、Nahit Sendur MA (2024)。「進行期非小細胞肺癌におけるK-RAS G12C阻害剤の最新概観」。Future Oncology。20 ( 37 ) 。ロンドン、イングランド： 3019–3038。doi ：10.1080 / 14796694.2024.2407280。PMC 11572139。PMID 39360933。

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[CancerNetwork2023-12] 「ディバラシブは進行性KRAS G12C+固形腫瘍において持続的な奏効をもたらす」。Cancer Network。2023年8月29日。 2025年7月18日取得。

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