腺腫性ポリポーシス大腸

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利用可能な構造物 PDB オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコード一覧 1DEB、1EMU、1JPP、1M5I、1T08、1TH1、1V18、2RQU、3AU3、3NMW、3NMX、3NMZ、3QHE、3RL7、3RL8、3T7U、4G69 、​​​​​​​​​​​​ 4YJL、4YK6、4YJE​​
識別子
別名	APC、BTPS2、DP2、DP2.5、DP3、GS、PPP1R46、腺腫性ポリポーシス大腸癌、WNTシグナル伝達経路調節因子、遺伝子
外部ID	オミム: 611731 ; MGI : 88039 ;ホモロジーン: 30950 ;ジーンカード：APC ; OMA : APC - オルソログ
遺伝子の位置（マウス） クリスチャン 染色体18（マウス）[ 1 ] バンド 18 B1 | 18 18.53 cM 始める 34,220,924 bp [ 1 ] 終わり 34,322,552 bp [ 1 ]
RNA発現パターン Bgee 人間 マウス（相同体） 該当なし トップは 嗅球 黒質 外側膝状体 橋核 内側背側核 亜丘 内側膝状体 脊髄前角 生殖器結節 胚の尾 バイオGPS より多くの参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 γ-カテニン結合 プロテインキナーゼ結合 微小管プラス端結合 微小管結合 カドヘリン結合 プロテインキナーゼ調節活性 タンパク質結合 β-カテニン結合 ユビキチンタンパク質リガーゼ結合 同一のタンパク質結合 ダイニン複合体結合 細胞成分 細胞骨格 接着結合 ベータカテニン分解複合体 核質 細胞質 細胞突起 細胞質 カテニン複合体 細胞間結合 核 ラメリポディウム 膜 Wntシグナロソーム 中心体 動原体 二細胞性タイトジャンクション フリル膜 細胞膜 側方形質膜 細胞質の核周囲領域 微小管 細胞質微小管 生物学的プロセス 細胞集団増殖の負の制御 サイクリン依存性タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性の負の制御 有糸分裂紡錘体形成チェックポイントシグナル伝達 細胞移動の正の制御 タンパク質異化プロセスの正の調節 二細胞性タイトジャンクションアセンブリ 微小管に基づくプロセスの調節 偽足形成の正の制御 紡錘体微小管の動原体への付着の調節 DNA損傷刺激に対する細胞応答 Wntシグナル伝達経路の負の制御 細胞接着 有糸分裂による細胞質分裂 微小管脱重合の負の制御 アポトーシス過程の正の制御 典型的なWntシグナル伝達経路 細胞移動 ベータカテニン分解複合体の形成 β-カテニン分解複合体の分解 古典的Wntシグナル伝達経路の負の制御 Wntシグナル伝達経路 タンパク質の脱ユビキチン化 インスリン受容体シグナル伝達経路 細胞死の正の制御 タンパク質のホモオリゴマー化 中心体へのタンパク質局在の正の制御 タンパク質を含む複合体アセンブリ 細胞運命決定 パターン仕様プロセス 細胞分化の制御 寒冷誘発性熱産生の正の調節 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ アントレ 324 11789 アンサンブル ENSG00000134982 ENSMUSG00000005871 UniProt P25054 Q61315 RefSeq（mRNA） NM_001127511 NM_000038 NM_001127510 NM_007462 NM_001360979 NM_001360980 RefSeq（タンパク質） NP_000029 NP_001120982 NP_001120983 NP_001341824 NP_001341825 NP_001341826 NP_001341827 NP_001341828 NP_001341829 NP_001341830 NP_001341831 NP_001341832 NP_001341833 NP_001341834 NP_001341835 該当なし 所在地（UCSC） 該当なし Chr 18: 34.22 – 34.32 Mb PubMed検索 [ 2 ] [ 3 ]
ウィキデータ
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腺腫性ポリポーシス大腸（APC ）は、ポリポーシス欠失2.5（DP2.5）としても知られ、ヒトではAPC遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 4 ]} APCタンパク質は、 β-カテニン濃度 を制御し、細胞接着に関与するE-カドヘリンと相互作用する負の調節因子である。APC遺伝子の変異は、大腸がんやデスモイド腫瘍を引き起こす可能性がある。^{[ 5 ] [ 6 ]}

APCは腫瘍抑制遺伝子に分類されます。腫瘍抑制遺伝子は、癌性腫瘍を引き起こす可能性のある細胞の制御不能な増殖を防ぎます。APC遺伝子によって作られるタンパク質は、細胞が腫瘍になるかどうかを決定するいくつかの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たします。APCタンパク質は、細胞分裂の頻度、組織内の他の細胞への付着方法、細胞の極性化と3D構造の形態形成^{[ 7 ]}、または細胞が組織内を移動するか組織から離れるかを制御するのに役立ちます。このタンパク質はまた、細胞分裂によって生成された細胞の染色体数が正しいことを保証するのにも役立ちます。APCタンパク質は、主に他のタンパク質、特に細胞付着とシグナル伝達に関与するタンパク質との結合によってこれらのタスクを実行します。特にβ-カテニンというタンパク質の活性は、APCタンパク質によって制御されています（Wntシグナル伝達経路を参照）。β-カテニンの制御は、細胞分裂を刺激する遺伝子が過剰に活性化されるのを防ぎ、細胞の過剰増殖を防ぎます。

ヒトのAPC遺伝子は、染色体5の長腕（q）のq22.2バンド（5q22.2）に位置している。APC遺伝子には内部リボソーム進入部位が存在することが示されている。APCオルソログ^{[ 8 ]}は 、完全なゲノムデータが利用可能なすべての哺乳類でも同定されている。

全長ヒトタンパク質は2,843個のアミノ酸からなり、（予測）分子量は311,646 Daである。いくつかのN末端ドメインは、独自の原子レベルの高解像度複合体構造で構造的に解明されている。タンパク質の大部分は本質的に無秩序であると予測されている。アミノ酸800から2843までのこの大きな予測される非構造領域がin vivoで持続するか、あるいはまだ特定されていない相互作用タンパク質と安定化複合体を形成するかどうかは不明である。^{[ 9 ]}最近、APCの中心付近の変異クラスター領域がin vitroで本質的に無秩序であることが実験的に確認された。^{[ 10 ]}

大腸がんで最もよく見られる変異は、APCの不活性化です。APCの不活性化変異がない場合、大腸がんではβカテニンの活性化変異またはRNF43の不活性化変異がよく見られます。^{[ 11 ]} APCの変異は遺伝性の場合もあれば、体細胞で散発的に発生する場合もあり、多くの場合、DNAの変異を修復できない他の遺伝子の変異の結果として起こります。がんが発生するには、両方の対立遺伝子（APC遺伝子のコピー）に変異が必要です。APCまたはβ-カテニンの変異ががん化するには、他の変異が続いて発生する必要がありますが、APC不活性化変異の保因者では、40歳までに大腸がんになるリスクはほぼ100%です。^{[ 5 ]}

家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）は、APC遺伝子の遺伝性不活性化変異によって引き起こされます。^{[ 12 ]}古典型および軽症型の家族性腺腫性ポリポーシスの家族では、APC遺伝子の800を超える変異が 特定されています。これらの変異のほとんどは、異常に短く、おそらく機能しないAPCタンパク質の産生を引き起こします。この短いタンパク質は、癌化する可能性のあるポリープの形成につながる細胞の過剰増殖を抑制することができません。家族性腺腫性ポリポーシスで最も一般的な変異は、APC遺伝子の5塩基の欠失です。この変異は、結果として生じるAPCタンパク質のアミノ酸配列を1309番目の位置から変化させます。APC遺伝子の変異は、FAP患者におけるデスモイド腫瘍の発生にもつながることがわかっています。^{[ 6 ]}

別の変異は、アシュケナージ系（東欧および中央ヨーロッパ）ユダヤ人の約6%に見られます。この変異は、APCタンパク質の1307番目の位置でアミノ酸のリジンがイソロイシンに置換される結果となります（I1307KまたはIle1307Lysとも表記されます）。この変化は、中程度の効果量で大腸がんのリスク増加と関連していることが示されています[ ^{13 ] [ 14 ]} 。APC I1307Kは、他の特定のがんのリスク因子としても関与していることが示唆されています^{[ 14 ] 。}

（腺腫性ポリポーシス大腸菌）APCタンパク質は通常、20 AAおよびSAMPリピートとの相互作用を介して、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3αおよび/またはβ（ GSK-3α/β）およびAxinと「破壊複合体」を形成する。 ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}この複合体は、細胞間の接着接触から解離した細胞質内のβ-カテニンに結合することができる。β-カテニンの最初のリン酸化を行うカゼインキナーゼ1（ CK1 ）の助けを借りて、GSK-3βはβ-カテニンを2回目にリン酸化することができる。これにより、β-カテニンはユビキチン化され、細胞プロテアソームによって分解される。これにより、β-カテニンが核に移行して増殖遺伝子の転写因子として作用するのを防ぐ。^{[ 18 ]} APCはPDZ結合ドメインを介して微小管に標的化され、微小管を安定化させると考えられている。^{[ 19 ]} APCタンパク質の不活性化は、細胞質内で特定の連鎖反応が開始された後に起こり得る。例えば、複合体の立体構造を破壊するWntシグナルを介して起こる。核内では、legless/ BCL9、TCF、およびPygoと複合体を形成する。

APCがβ-カテニンに結合する能力は、 SAMPリピートを介してAxinに結合することとともに、破壊複合体におけるタンパク質の機構的機能の不可欠な部分であると従来考えられてきた。 ^{[ 20 ]} これらのモデルは、変異クラスター領域における一般的なAPC機能喪失変異が、しばしば複数のβ-カテニン結合部位とSAMPリピートを除去するという観察によって裏付けられてきた。しかし、Yamullaらによる最近の証拠は、これらのモデルを直接検証し、APCのコアとなる機構的機能はβ-カテニンへの直接結合を必要とせず、Axinとの相互作用を必要とする可能性があることを示唆している。^{[ 21 ]} 研究者らは、APCの多くのβ-カテニン結合部位がβ-カテニンを破壊するタンパク質の効率を高めるが、タンパク質の機構的機能に絶対的に必要ではないと仮説を立てた。破壊複合体におけるAPCの正確な機構的機能を解明するには、さらなる研究が必要であることは明らかである。

APCの変異は、大腸がんなどの癌の初期段階でよく発生します。^{[ 9 ]}家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）の患者は生殖細胞系列変異を有しており、その95%はナンセンス/フレームシフト変異で、早期終止コドンを引き起こします。変異の33%はアミノ酸1061～1309の間で発生します。体細胞変異では、60%以上が変異クラスター領域（1286～1513）内で発生し、20AAリピートのうち1つを除くすべてのアクシン結合部位の喪失を引き起こします。APCの変異は、β-カテニン調節の喪失、細胞移動の変化、および染色体不安定性につながります。^{[ 11 ]}

ローゼンバーグらは、APCがニューロン間のコリン作動性シナプス形成を誘導することを発見した。この発見は、自律神経障害、アルツハイマー病、加齢性難聴、および一部のてんかんや統合失調症に影響を与える可能性がある。^{[ 22 ] (29)}

APC（遺伝子）は以下と相互作用することが示されている：

• MUTYH

• GeneReviews/NCBI/NIH/UWのAPC関連ポリポーシス疾患に関する項目
• OMIMにおけるAPC関連ポリポーシス疾患のエントリー
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における「腺腫性+ポリポーシス+大腸菌+タンパク質」
• ジーンカード
• がんにおける重要な遺伝子変化に関する査読済みレポートのデータベース（APC（タンパク質））、TP53、β-カテニンなどを含む）
• UCSCゲノムブラウザにあるヒトAPCゲノムの位置とAPC遺伝子の詳細ページ。