ヒトインタラクトーム

ヒトインタラクトームは、ヒト細胞内で生じるタンパク質間相互作用（インタラクトーム）のセットです。 ^{[1] [2]}参照ゲノムの配列決定、特にヒトゲノムプロジェクトは、ヒト遺伝学、分子生物学、臨床医学に革命をもたらしました。ゲノムワイド関連研究の結果、ほとんどのメンデル遺伝病と遺伝子の関連が明らかになり、^[3] 140,000を超える生殖細胞系列変異が少なくとも1つの遺伝性疾患と関連付けられています。^[4]しかし、これらの研究には、ヒト疾患の包括的な理解よりも臨床結果に重点が置かれていることが明らかになりました。実際、今日までGWASの最も重要な貢献は、直接的な単一変異疾患という「簡単に解決できる問題」に限定されており、ゲノム解析へのシステム生物学アプローチを促しています。^{[5] [6]}遺伝子型と表現型のつながり（遺伝子型の変異が細胞や人体の疾患や正常な機能にどのように影響するか）は、特に多遺伝子複合形質や癌の文脈では、依然として不明瞭なままです。^[7]遺伝子型の変化に機能的文脈を割り当てるために、最近の研究努力の多くは、ヒトの細胞と遺伝子の要素の相互作用によって形成されるネットワークのマッピング、およびこれらのネットワークが遺伝性疾患や体細胞疾患によってどのように変化するかに費やされてきました。

多様な生物やモデル生物のゲノム配列の解析により、遺伝子の数は、生物の相対的な複雑さに関する人間の認識とは相関しないことが明らかになりました。人間のプロテオームには約20,000個の遺伝子が含まれていますが、^{[8]これはトウモロコシなどの一部の種よりも少ないです。統計的アプローチで人間における}相互作用の数を計算すると、約650,000という推定値が得られ、これはショウジョウバエよりも1桁大きく、線虫の3倍の大きさです。^[2] 2008年の時点で、ヒトタンパク質間の推定されるすべての相互作用のうち、約0.3％未満しか特定されていませんが^[9] 、近年では発見が飛躍的に増加しています。2015年現在、^[10] 210,000を超えるユニークなヒトの陽性タンパク質間相互作用がカタログ化されており、bioGRIDデータベースには30のモデル生物について約750,000の文献キュレーションされたPPIが含まれており、そのうち300,000は検証済みまたは予測されたヒトの物理的または遺伝的タンパク質間相互作用であり、2013年から50％増加しています。^[11]現在利用可能なヒトインタラクトームネットワークの情報は、文献キュレーションされた相互作用、^[12] ハイスループット実験、^{[10]または}系統発生プロファイリング（進化的類似性）、統計的ネットワーク推論、^[13]またはテキスト/文献マイニング方法を通じてインタラクトームデータから予測された潜在的な相互作用に由来しています。 ^[14]

タンパク質間相互作用は、ネットワークの原材料に過ぎません。有用なインタラクトームデータベースを形成し、統合ネットワークを作成するには、タンパク質間相互作用と組み合わせることができる他の種類のデータとして、遺伝子発現と共発現、タンパク質の細胞共局在（顕微鏡検査に基づく）、遺伝情報、代謝およびシグナル伝達経路などがあります。^[15]ヒトタンパク質インタラクトームを解明する最終目標は、最終的には疾患のメカニズムを理解し、これまで知られていなかった疾患遺伝子を発見することです。相互作用（外向きのエッジ）の数が多いタンパク質は、疾患と相関するモジュールのハブになる可能性がかなり高いことがわかっています。^{[10] [16]}これは、相互作用が多いタンパク質ほど、より多くの生物学的機能に関与しているためと考えられます。疾患の変化をヒトインタラクトームにマッピングすることで、疾患の経路と生物学的プロセスをより深く理解することができます。^[17]

タンパク質の代謝ネットワークの解析は1940年代にまで遡りますが、機能的コンテキストと遺伝子関連のネットワークを予測するための計算データ駆動型ゲノム解析が本格的に登場したのは1990年代後半から2000年代初頭になってからでした。^[8]それ以来、多くのモデル生物のインタラクトームは十分に特徴付けられていると考えられており、特にサッカロミセス・セレビシエ・インタラクトーム^[18]とショウジョウバエ・インタラクトームが有名です。^[19]

タンパク質間相互作用を発見するためのハイスループット実験アプローチでは、通常、ツーハイブリッドスクリーニングアプローチのバージョン、またはタンデムアフィニティー精製に続いて質量分析が実行されます。^[12]実験と文献キュレーションからの情報は、DIP ^[20]やBioGRID ^[11]などのタンパク質相互作用のデータベースにまとめられています。より最近の取り組みであるHINT-KB ^[10]は、現在のPPIデータベースのほとんどを統合しようとしていますが、体系的に誤った相互作用をフィルタリングするとともに、文献キュレーションされたデータセットに内在する社会学的サンプリングバイアスを修正しようとしています。

より小規模なヒトインタラクトームネットワークは、神経変性疾患^[21] 、自閉症やその他の精神疾患^[22]、がんなど、さまざまな疾患の重要なドライバーという特定の文脈で説明されてきました。がん遺伝子ネットワークは、がんゲノムアトラス（TCGA）^[23]などの大規模ゲノムイニシアチブのおかげで、特によく研究されてきました。腫瘍内異質性を含む変異ランドスケープの大部分は、最も一般的なタイプのがんでマッピングされています^[24]（たとえば、乳がんはよく研究されています）^[25] 。また、多くの研究で、がん相互作用ネットワークの文脈におけるアクティブなドライバー遺伝子と受動的なパッセンジャー変異の違いも調査されています。^[16]

大規模な統合的なヒトインタラクトームマッピングの最初の試みは、2005年頃に行われました。Stetzlら^[26]は、酵母ツーハイブリッドシステムで4500のベイトと5600のプレイのタンパク質マトリックスを使用してインタラクトームをつなぎ合わせ、Rualらは、共親和性精製と他の生物学的属性との相関関係で検証された同様の酵母ツーハイブリッド研究を行い、100の疾患関連タンパク質との300を超える接続を明らかにしました。^[12]これらの先駆的な取り組み以来、同様の研究が何百も実施されています。UniHI ^[27]などのコンパイルされたデータベースは、単一エントリのプラットフォームを提供します。Futschikら^[28]は、8つのインタラクトームマップのメタ分析を行い、合計57,000の相互作用するタンパク質のうち、異なるデータベース間でわずかな（統計的に有意ではあるが）重複があり、かなりの選択および検出バイアスを示していることを発見しました。

2010年には、インタラクトーム内の約13万のバイナリ相互作用が最も人気のあるデータベースで説明されていましたが、その多くは1つのソースのみで検証されていました。^{[15]ハイスループット法の急速な発展にもかかわらず、データセットは依然として}偽陽性率が高く、インタラクトームのカバレッジが低いという問題を抱えています。Tyagiら^{[29]は、検証のために}構造複合体と結合インターフェースを組み込むための新しいフレームワークを説明しました。これは、PPI検証のためのはるかに大規模な取り組みの一部でした。相互作用ネットワークは通常、共発現プロファイル、タンパク質構造情報、遺伝子オントロジー用語、トポロジカル考慮事項、および共局在の組み合わせを使用してさらに検証され、^{[26] [30]}「高信頼性」と見なされる前に。

最近のリソースペーパー（2014年11月）^[17]は、より包括的なヒトインタラクトームのプロテオームレベルのマップを提供しようとしています。この論文では、ヒトインタラクトームに広大な未踏の領域があることが発見され、さまざまな方法を使用して、キュレーションバイアスを修正した新しいインタラクトームマップが作成されました。これには、カナダと米国の研究室にまたがる大規模な共同作業で、酵母ツーハイブリッドと共親和性精製を使用して、13,000のタンパク質製品のすべてのペアワイズの組み合わせの相互作用を調べることが含まれます。ただし、これはまだ予想される相互作用のほんの一部、つまり約30,000の高い信頼性を確認したにすぎません。多くの人々の共同作業にもかかわらず、ヒトインタラクトームはまだ非常に発展途上です。^{[17] [30]}

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