グルタミノリシス

グルタミノリシス（グルタミン+ -リシス）は、アミノ酸のグルタミンがグルタミン酸、アスパラギン酸、CO2 _、ピルビン酸、乳酸、アラニン、クエン酸に分解される一連の生化学反応です。^{[1] [2]}

グルタミノリシスは、クエン酸回路とリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルからの反応ステップを部分的に採用します。

アミノ酸グルタミンからα-ケトグルタル酸への変換は、2 つの反応段階で起こります。

1. グルタミンのアミノ基を加水分解してグルタミン酸とアンモニウムを生成する。触媒酵素：グルタミナーゼ（EC 3.5.1.2）

2. グルタミン酸は排泄されるか、またはさらにα-ケトグルタル酸に代謝される可能性があります。

グルタミン酸から α-ケトグルタル酸への変換には、3 つの異なる反応が考えられます。

触媒酵素:

• グルタミン酸脱水素酵素（GlDH）、EC 1.4.1.2
• グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (GPT)、アラニントランスアミナーゼ(ALT) とも呼ばれる、EC 2.6.1.2
• グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (GOT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST) とも呼ばれ、EC 2.6.1.1 (リンゴ酸アスパラギン酸シャトルの成分)

• α-ケトグルタル酸 + NAD ⁺ + CoASH → スクシニル-CoA + NADH+H ⁺ + CO ₂

触媒酵素：α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体

• サクシニルCoA + GDP + P _i → コハク酸 + GTP

触媒酵素：スクシニルCoA合成酵素、EC 6.2.1.4

• コハク酸 + FAD → フマル酸 + FADH ₂

触媒酵素：コハク酸脱水素酵素、EC 1.3.5.1

• フマル酸 + H ₂ O → リンゴ酸

触媒酵素：フマラーゼ、EC 4.2.1.2

• リンゴ酸 + NAD ⁺ → オキサロ酢酸 + NADH + H ⁺

触媒酵素:リンゴ酸脱水素酵素、EC 1.1.1.37 (リンゴ酸アスパラギン酸シャトルの成分)

• オキサロ酢酸 + アセチルCoA + H ₂ O → クエン酸 + CoASH

触媒酵素：クエン酸合成酵素、EC 2.3.3.1

リンゴ酸からピルビン酸と乳酸への変換は、

• NAD(P)依存性リンゴ酸脱炭酸酵素（リンゴ酸酵素；EC 1.1.1.39および1.1.1.40）および
• 乳酸脱水素酵素（LDH; EC 1.1.1.27）

次の式に従って：

• リンゴ酸 + NAD(P) ⁺ → ピルビン酸 + NAD(P)H + H ⁺ + CO ₂
• ピルビン酸 + NADH + H ⁺ → 乳酸 + NAD ⁺

グルタミノリシス経路の反応は、部分的にはミトコンドリアで起こり、ある程度は細胞質で起こります (グルタミノリシス経路の代謝スキームと比較してください)。

グルタミノリシスは、リンパ球、胸腺細胞、結腸細胞、脂肪細胞などのすべての増殖細胞で起こり、^[3]特に腫瘍細胞で起こります。^[1]グルタミノリシスは治療目的の対象となっています。^{[4]腫瘍細胞では、高濃度の}活性酸素種（ROS）によって酵素アコニターゼ（EC 4.2.1.3）が阻害されるため、クエン酸回路が切断されます。 ^{[5] [6]} アコニターゼはクエン酸からイソクエン酸への変換を触媒します。一方、腫瘍細胞はリン酸依存性グルタミナーゼとNAD(P)依存性リンゴ酸脱炭酸酵素を過剰発現しており^{[7] [8] [9] [10] 、これらがα-ケトグルタル酸からクエン酸へのクエン酸回路の残りの反応ステップと組み合わさって、アミノ酸グルタミンをグルタミン酸、アスパラギン酸、ピルビン酸}_CO2 、乳酸、クエン酸に分解する新しいエネルギー生成経路の可能性を秘めています。

腫瘍細胞における解糖に加えて、グルタミン分解はエネルギー生産のもう一つの主要な柱である。細胞外グルタミン濃度の上昇は腫瘍の成長を刺激し、細胞の形質転換に不可欠である。 ^{[9] [11]}一方、グルタミンの減少は細胞の表現型および機能の分化と相関している。 ^[12]

• GDPの直接リン酸化による1つのATP
• FADH ₂の酸化から2つのATP
• α-ケトグルタル酸脱水素酵素反応、リンゴ酸脱水素酵素反応、およびリンゴ酸脱炭酸酵素反応で生成されるNADH + H ⁺に対して、一度に 3 つの ATP が生成されます。

グルタミン酸脱水素酵素とグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼの活性が低いため、腫瘍細胞ではグルタミン酸からα-ケトグルタル酸への変換は主にグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼを介して行われます。^[13]

• グルタミンは血漿中に最も多く含まれるアミノ酸であり、特にM2-PKの二量体形態が大量にあるために解糖系エネルギー産生が低い場合に腫瘍細胞における追加のエネルギー源となります。
• グルタミンとその分解産物であるグルタミン酸とアスパラギン酸は、核酸とセリンの合成の前駆体です。
• グルタミノリシスは高濃度の活性酸素種（ROS）には反応しない。^[14]
• クエン酸回路の切断により、クエン酸回路に浸透するアセチルCoAの量が少なくなり、アセチルCoAは脂肪酸とコレステロールの新規合成に利用できるようになります。脂肪酸はリン脂質の合成に使用したり、放出したりできます。^[15]
• 脂肪酸は水素を貯蔵する効果的な手段である。そのため、脂肪酸の放出は、解糖系グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素（GAPDH; EC 1.2.1.9）反応で生成された細胞質水素を除去する効果的な方法である。^[16]
• グルタミン酸と脂肪酸は免疫抑制作用がある。両方の代謝産物の放出は腫瘍細胞を免疫攻撃から守る可能性がある。^{[17] [18] [19]}
• グルタミン酸プールがASC系による他のアミノ酸の吸光的取り込みを促進する可能性があると議論されている。^[8]
• グルタミンはNADHを生成せずにクエン酸に変換することができ、NADH生成と生合成を切り離すことができます。^[3]

• クエン酸回路
• リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル

• グルタミン分解経路