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| ＩＤＨ３Ａ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | IDH3A、イソクエン酸脱水素酵素 3 (NAD(+)) アルファ、イソクエン酸脱水素酵素 (NAD(+)) 3 アルファ、イソクエン酸脱水素酵素 (NAD(+)) 3 触媒サブユニット アルファ、RP90 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601149; MGI : 1915084;ホモロジーン: 4037;ジーンカード：IDH3A; OMA :IDH3A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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イソクエン酸脱水素酵素[NAD]サブユニットアルファ、ミトコンドリア（IDH3α）は、ヒトではIDH3A遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
イソクエン酸脱水素酵素(IDH)は、イソクエン酸から2-オキソグルタル酸への酸化的脱炭酸反応を触媒する。これらの酵素は 2 つの異なるサブクラスに属し、その 1 つは電子受容体としてNAD (+) を利用し、もう 1 つは NADP(+) を利用する。5 つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、ミトコンドリアマトリックスに局在する 3 つの NAD(+) 依存性イソクエン酸脱水素酵素と、ミトコンドリアに局在し、もう 1 つは主に細胞質に局在する 2 つのNADP (+) 依存性イソクエン酸脱水素酵素である。NAD(+) 依存性イソクエン酸脱水素酵素は、トリカルボン酸回路のアロステリックに制御された律速段階を触媒する。各アイソザイムは、2 つのアルファサブユニット、1 つのベータサブユニット、および 1 つのガンマサブユニットで構成されるヘテロ四量体である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、NAD(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素の1つのアイソザイムのαサブユニットである。[RefSeq提供、2008年7月] [6]
構造
IDH3 は、3つのイソクエン酸脱水素酵素アイソザイム（他の2つはIDH1とIDH2 ）のうちの1つであり、 IDH1、IDH2、IDH3A、IDH3B、およびIDH3Gの5つのイソクエン酸脱水素酵素遺伝子のうちの1つによってコードされています。[7] IDH3A、IDH3B、およびIDH3G遺伝子は、 IDH3 のサブユニットをコードします。 IDH3 は、それぞれ異なる等電点を持つ2つの 37 kDa α サブユニット（IDH3α）、1つの 39 kDa β サブユニット（IDH3β）、および1つの 39 kDa γ サブユニット（IDH3γ）で構成されるヘテロ四量体です。[8] [9] [10]アミノ酸配列のアラインメントにより、IDH3αとIDH3βの間で約40%の同一性、IDH3αとIDH3γの間で約42%の同一性、IDH3βとIDH3γの間ではさらに近い53%の同一性が明らかになり、3つのサブユニットタイプ全体では全体で34%の同一性と23%の類似性があります。[9] [10] [11] [12]特に、 IDH3αのArg 88はIDH3の触媒活性に必須であるのに対し、IDH3βの同等のArg99とIDH3γのArg97は主にADPとNADによる酵素のアロステリック制御に関与しています。[11]したがって、これらのサブユニットは共通の祖先遺伝子の遺伝子重複から生じ、元の触媒Arg残基がβサブユニットとγサブユニットのアロステリック機能に適応した可能性があります。[9] [11]同様に、 IDH3αのAsp181は触媒に必須であり、IDH3βの同等のAsp192とIDH3γのAsp190はNADとMn2 +の結合を強化します。[9] IDH3によって触媒される酸化的脱炭酸にはNAD、Mn2 +、および基質イソクエン酸の結合が必要であるため、3つのサブユニットすべてが触媒反応に関与します。[10] [11]さらに、豚の心臓での酵素の研究では、αβとαγの二量体が、1つのIDH3テトラマー内で、イソクエン酸、Mn2+、およびNADを含む各リガンドの2つの結合部位を構成していることが明らかになっています。[9] [10]
関数
イソクエン酸脱水素酵素として、IDH3はグルコース代謝におけるTCA回路の一部としてイソクエン酸の不可逆な酸化的脱炭酸を触媒し、α-ケトグルタル酸（α-KG）とCO 2を生成する。 [5] [8] [9] [10] [11]このステップではNAD+からNADHへの同時還元も可能になり、これは電子伝達系を介してATPを生成するために使用される。特に、IDH3は、IDH1やIDH2のようにNADP+ではなく、電子受容体としてNAD+に依存する。 [8] [9] IDH3の活性は細胞のエネルギー需要によって制御される。細胞がエネルギーを必要とするとき、IDH3はADPによって活性化され、エネルギーが不要になると、IDH3はATPとNADHによって阻害される。[9] [10]このアロステリック制御により、IDH3はTCA回路の律速段階として機能する。[5] [13]細胞内では、IDH3とそのサブユニットはミトコンドリアに局在することが観察されている。[5] [9] [10]
臨床的意義
IDH3αの発現はがんと関連付けられており、複数のがん細胞株で高い基礎発現が見られ、がん患者の予後不良を示す発現増加がみられる。IDH3αは、その後HIF-1を制御するα-KGの調節因子として腫瘍の成長を促進すると考えられている。HIF-1は、がん細胞においてグルコース代謝を酸化的リン酸化から好気性解糖にシフトさせることで広く知られている（ワールブルク効果）。さらに、IDH3αの活性は血管新生と代謝リプログラミングを導き、継続的な細胞成長に必要な栄養素を提供する。一方、IDH3αのサイレンシングは腫瘍の成長を阻害することが観察されている。したがって、IDH3αはがん治療における有望な治療標的となる可能性がある。[8]
IDH3αは精神疾患にも関与している。特に、小脳におけるIDH3αの発現は、双極性障害、大うつ病性障害、統合失調症で有意に低いことが観察されている。異常なIDH3αレベルはミトコンドリア機能を阻害し、これらの疾患の発症に寄与する可能性がある。 [13]
この遺伝子の変異は常染色体劣性網膜色素変性症と関連している。[14]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000166411 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000032279 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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