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| ホモセリン脱水素酵素 | |||||||||
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 NAD +類似体および L-ホモセリンを含むホモセリン脱水素酵素複合体。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ホモセリン_dh | ||||||||
| パム | PF00742 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00800 | ||||||||
| SCOP2 | 1ebu / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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| ホモセリン脱水素酵素 | |||||||||
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 ホモセリン脱水素酵素ホモテトラマー、Thiobacillus denitrificans | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.1.1.3 | ||||||||
| CAS番号 | 9028-13-1 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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酵素学では、ホモセリン脱水素酵素（EC 1.1.1.3）は化学反応を触媒する酵素である。
- L-ホモセリン + NAD(P) + L-アスパラギン酸4-セミアルデヒド + NAD(P)H + H +
この酵素の2 つの基質はL-ホモセリンとNAD + (またはNADP + ) であり、3 つの生成物は L-アスパラギン酸 4-セミアルデヒド、NADH (またはNADPH )、およびH +です。
この酵素は酸化還元酵素のファミリーに属し、特にNAD +またはNADP +を受容体として供与体のCH-OH基に作用します。この酵素クラスの系統名はL-ホモセリン:NAD(P) +酸化還元酵素です。一般的に使用される他の名前にはHSDH、HSDなどがあります。
ホモセリン脱水素酵素は、アスパラギン酸経路の3番目のステップ、すなわちアスパラギン酸β-セミアルデヒドをホモセリンに還元するNAD(P)依存性反応を触媒する。[1] [2]ホモセリンは、トレオニン、イソロイシン、メチオニンの生合成中間体である。[3]
酵素の構造
この酵素は、一部の細菌や酵母では単機能型で見つかります。酵母の単機能酵素の構造解析により、この酵素は3つの異なる領域、すなわちN末端ヌクレオチド結合ドメイン、短い中央二量体化領域、およびC末端触媒ドメインからなる二量体であることが示されました。[4] N末端ドメインは修正されたロスマンフォールドを形成し、触媒ドメインは新しいアルファ-ベータ混合シートを形成します。
この酵素は、大腸菌などの細菌や植物に見られるように、 N末端 アスパルトキナーゼ ドメインとC末端ホモセリン脱水素酵素ドメインからなる二機能性の形で存在することもあります。[5]
二機能性アスパルトキナーゼ-ホモセリン脱水素酵素（AK-HSD）酵素は、共通のループ（αヘリックス-ループ-β鎖ループ-β鎖モチーフ）を持つ2つのサブドメインからなる調節ドメインを有する。各サブドメインには、いくつかの異なるタンパク質機能の複雑な調節を可能にするACTドメインが含まれる。 [5] AK-HSD遺伝子は、アスパラギン酸キナーゼ、中間ドメイン（二機能性形態における2つの酵素間のリンカー領域をコードする）、そして最後にホモセリン脱水素酵素のコード配列をコードする。[6] [7]
2007 年末現在、このクラスの酵素については 4 つの構造が解明されており、PDBアクセス コードは 1EBF、1EBU、1Q7G、1TVE です。
酵素のメカニズム
ホモセリン脱水素酵素は、アスパラギン酸セミアルデヒド（ASA）からホモセリンへの反応を触媒する。反応全体では、ASAのC4カルボン酸 官能基が第一級アルコールに還元され、C1アルデヒドがカルボン酸に酸化される。残基Glu 208とLys 117は、酵素の活性触媒部位に関与していると考えられている。Asp 214とLys 223は、触媒反応における水素化物移動に重要であることが示されている。[4]
C4カルボン酸がアルデヒドに還元され、C1アルデヒドがカルボン酸に酸化されると、実験では、Asp 219、Glu 208、および水分子が活性部位でASAに結合し、Lys 223がアスパラギン酸セミアルデヒドC4酸素にプロトンを供与することが示唆されています。ホモセリン脱水素酵素にはNAD(P)H補因子があり、これが同じ炭素に水素を供与して、アルデヒドを効果的にアルコールに還元します。[4]（図1および2を参照）。
しかし、ホモセリン脱水素酵素の完全な触媒作用の正確なメカニズムは不明のままである。[4]
ホモセリン脱水素酵素触媒反応は、ビビ速度論機構によって進行すると仮定されており、NAD(P)H補因子が最初に酵素に結合し、反応が完了すると最後に酵素から解離する。[6] [8]さらに、NADHとNADPHはどちらも反応に十分な補因子であるが、NADHが好ましい。反応のK mはNADHの場合4倍小さく、 K cat /K mは3倍大きく、より効率的な反応であることがわかる。[9]
ホモセリン脱水素酵素も、基質の飽和レベル以下では多次反応速度論を示す。さらに、ホモセリン脱水素酵素の反応速度論の変動は、補因子の解離に比べてアミノ酸 基質の酵素複合体からの解離が速いことによるものである。[8] [10]
生物学的機能
アスパラギン酸 代謝経路は、アスパラギンの貯蔵とアスパラギン酸ファミリーアミノ酸の合成の両方に関与しています。[11]ホモセリン脱水素酵素は、この窒素と炭素の貯蔵および利用経路の中間段階を触媒します。[12]（図3を参照）。
光合成生物では、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸が日中に蓄積され、他のアミノ酸の合成に使用されます。夜間には、アスパラギン酸はアスパラギンに変換され、貯蔵されます。[12]さらに、アスパラギン酸キナーゼ-ホモセリン脱水素酵素遺伝子は、主に活発に成長している若い植物組織、特に頂端分裂組織と側方分裂組織で発現します。[13]
哺乳類はホモセリン脱水素酵素を含むアスパラギン酸代謝経路に関与する酵素を欠いている。リジン、スレオニン、メチオニン、イソロイシンはこの経路で生成されるため、哺乳類にとって必須アミノ酸であると考えられている。[6]
生物学的調節
ホモセリン脱水素酵素とアスパラギン酸キナーゼはともに重要な制御を受けている（図3参照）。HSDはアスパラギン酸代謝経路の下流産物、主にトレオニンによって阻害される。トレオニンはHSDとアスパラギン酸キナーゼの両方に対して競合的阻害剤として作用する。[14] AK-HSDを発現する生物では、トレオニン 結合部位の1つがAKとHSDの間のリンカー領域に見られ、両酵素の潜在的なアロステリック阻害を示唆している。[6]
しかし、一部のトレオニン耐性HSD形態は、阻害のために生理学的に存在する濃度よりもはるかに高いトレオニン濃度を必要とする。これらのトレオニン非感受性HSD形態は、遺伝子組み換え植物で使用され、栄養価を高めるためにトレオニンとメチオニンの両方の生産を増加させる。 [6]
ホモセリン脱水素酵素も転写制御を受ける。そのプロモーター配列にはシス制御要素TGACTC配列が含まれており、これは他のアミノ酸生合成経路に関与することが知られている。Opaque2制御要素もホモセリン脱水素酵素 の制御に関与していることが示唆されているが、その効果はまだ十分に解明されていない。[7]
植物では、AK-HSD遺伝子発現の環境制御も行われています。光への曝露はAK-HSD遺伝子の発現を増加させることが実証されており、これはおそらく光合成に関連していると考えられます。[12] [13]
疾患の関連性
ヒトでは、病原性 真菌による疾患が大幅に増加しているため、抗真菌薬の開発は重要な生化学的課題です。[15]ホモセリン脱水素酵素は主に植物、細菌、酵母に見られ、哺乳類には見られないため、抗真菌薬開発の強力なターゲットです。[16]最近、5-ヒドロキシ-4-オキソノルバリン（HON）がHSD活性を標的とし、不可逆的に阻害することが発見されました。 HONはアスパラギン酸セミアルデヒドと構造的に類似しているため、HSDの競合阻害剤として機能すると仮定されています。 同様に、別のアミノ酸 類似体である（S）2-アミノ-4-オキソ-5-ヒドロキシペンタン酸（RI-331）もHSDを阻害することが示されています。[16]これらの化合物は両方とも、特にクリプトコッカス・ネオフォルマンスやクラドスポリウム・フルバムに対して有効です。 [17]
アミノ酸類似体に加えて、いくつかのフェノール化合物がHSD活性を阻害することが示されている。HONやRI-331と同様に、これらの分子は酵素活性部位に結合する競合阻害剤である。具体的には、フェノール性水酸基がアミノ酸結合部位と相互作用する。[15] [18]
参考文献
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さらに読む
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