ホジキン・ハクスリーモデル

ホジキン・ハクスリーモデル、またはコンダクタンスベースモデルは、ニューロン内の活動電位がどのように開始され、伝播するかを説明する数学モデルです。これは、ニューロンや筋細胞などの興奮性細胞の電気工学特性を近似する非線形微分方程式のセットです。これは連続時間動的システムです。

アラン・ホジキンとアンドリュー・ハクスリーは1952年に、イカの巨大軸索における活動電位の開始と伝播の根底にあるイオン機構を説明するモデルを考案した。^{[1]彼らはこの研究により1963年の}ノーベル生理学・医学賞を 受賞した。

典型的なホジキン・ハクスリーモデルは、興奮性細胞の各構成要素を電気素子として扱います（図を参照）。脂質二重層は静電容量（C _m ）として表されます。電位依存性イオンチャネルは、電圧と時間の両方に依存する電気コンダクタンス（g _n、ここでnは特定のイオンチャネル） によって表されます。リークチャネルは線形コンダクタンス（g _L）によって表されます。イオンの流れを駆動する電気化学的勾配は電圧源（E _n）によって表され、その電圧は、対象のイオン種の細胞内および細胞外の濃度の比によって決まります。最後に、イオンポンプは電流源（I _p ）によって表されます。^{[説明が必要]}膜電位はV _mで示されます。

数学的には、脂質二重層を流れる電流は次のように表される。

${\displaystyle I_{c}=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}}$

そして、特定のイオンチャネルを流れる電流は、そのチャネルの伝導度と特定のイオンの駆動電位の積である。

${\displaystyle I_{i}={g_{i}}(V_{m}-V_{i})\;}$

ここで、特定のイオンチャネルの逆電位です。したがって、ナトリウムチャネルとカリウムチャネルを持つ細胞の場合、膜を通過する総電流は次の式で表されます。 ${\displaystyle V_{i}}$

${\displaystyle I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+g_{K}(V_{m}-V_{K })+g_{Na}(V_{m}-V_{Na})+g_{l}(V_{m}-V_{l})}$

ここで、Iは単位面積あたりの総膜電流、C _mは単位面積あたりの膜容量、g _Kとg _Naはそれぞれ単位面積あたりのカリウムとナトリウムのコンダクタンス、 V _K とV _Naはそれぞれカリウムとナトリウムの逆転電位、g _lとV _lはそれぞれ単位面積あたりのリークコンダクタンスとリーク逆転電位です。この式の時間依存要素はV _m、g _Na、およびg _Kで、最後の 2 つのコンダクタンスは膜電圧 ( V _m ) にも明示的に依存します。

電圧依存性イオンチャネルでは、チャネルコンダクタンスは時間と電圧の両方の関数です (図では )。一方、リークチャネルでは、チャネルコンダクタンスは定数です (図では )。イオンポンプによって生成される電流は、そのポンプに固有のイオン種に依存します。次のセクションでは、これらの定式化について詳しく説明します。 ${\displaystyle g_{n}(t,V)}$${\displaystyle g_{l}}$${\displaystyle g_{L}}$

ホジキンとハクスリーは、一連の電圧クランプ実験と細胞外ナトリウムおよびカリウム濃度の変化を利用して、興奮性細胞の特性が4つの常微分方程式のセットによって記述されるモデルを開発しました。^[1]上記の総電流の方程式と合わせて、これらは次のようになります。

${\displaystyle I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+{\bar {g}}_{\text{K }}n^{4}(V_{m}-V_{K})+{\bar {g}}_{\text{Na}}m^{3}h(V_{m}-V_{Na})+{\bar {g}}_{l}(V_{m}-V_{l })、}$

${\displaystyle {\frac {dn}{dt}}=\alpha _{n}(V_{m})(1-n)-\beta _{n}(V_{m})n}$

${\displaystyle {\frac {dm}{dt}}=\alpha _{m}(V_{m})(1-m)-\beta _{m}(V_{m})m}$

${\displaystyle {\frac {dh}{dt}}=\alpha _{h}(V_{m})(1-h)-\beta _{h}(V_{m})h}$

ここで、Iは単位面積あたりの電流、およびはi番目のイオン チャネルの速度定数で、電圧には依存しますが時間には依存しません。はコンダクタンスの最大値です。n、m、およびhは、それぞれカリウム チャネルサブユニットの活性化、ナトリウム チャネル サブユニットの活性化、およびナトリウム チャネル サブユニットの不活性化に関連する 0 から 1 の間の無次元確率です。たとえば、イカの巨大軸索のカリウム チャネルは 4 つのサブユニットで構成されており、チャネルがカリウム イオンを通過できるようにするには、すべてのサブユニットが開状態になっている必要があるため、n は4 乗にする必要があります。、およびの場合、次の形式になります 。${\displaystyle \alpha _{i}}$${\displaystyle \beta _{i}}$${\displaystyle {\bar {g}}_{n}}$${\displaystyle p=(n,m,h)}$${\displaystyle \alpha _{p}}$${\displaystyle \beta _{p}}$

${\displaystyle \alpha _{p}(V_{m})=p_{\infty }(V_{m})/\tau _{p}}$

${\displaystyle \beta _{p}(V_{m})=(1-p_{\infty }(V_{m}))/\tau _{p}.}$

${\displaystyle p_{\infty }}$およびはそれぞれ活性化と不活性化の定常状態の値であり、通常はボルツマン方程式で の関数として表される。HodgkinとHuxleyの原著論文^[1]では、関数およびは次のように与えられる 。${\displaystyle (1-p_{\infty })}$${\displaystyle V_{m}}$${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle \beta }$

${\displaystyle {\begin{array}{lll}\alpha _{n}(V_{m})={\frac {0.01(10-V)}{\exp {\big (}{\frac {10-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{m}(V_{m})={\frac {0.1(25-V)}{\exp {\big (}{\frac {25-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{h}(V_{m})=0.07\exp {\bigg (}-{\frac {V}{20}}{\bigg )}\\\beta _{n}(V_{m})=0.125\exp {\bigg (}-{\frac {V}{80}}{\bigg )}&\beta _{m}(V_{m})=4\exp {\bigg (}-{\frac {V}{18}}{\bigg )}&\beta _{h}(V_{m})={\frac {1}{\exp {\big (}{\frac {30-V}{10}}{\big )}+1}}\end{array}}}$

ここで、負の脱分極をmVで表します。 ${\displaystyle V=V_{rest}-V_{m}}$

現在の多くのソフトウェアプログラム^[2]では、 ホジキン・ハクスリー型モデルが一般化されており 、${\displaystyle \alpha }$${\displaystyle \beta }$

${\displaystyle {\frac {A_{p}(V_{m}-B_{p})}{\exp {\big (}{\frac {V_{m}-B_{p}}{C_{p}}}{\big )}-D_{p}}}}$

電位依存性チャネルを特徴付けるために、方程式を電圧クランプデータに当てはめることができます。電圧クランプ下でのホジキン-ハクスリー方程式の導出については、^[3]を参照してください。簡単に言うと、膜電位が一定値に保持されている場合（つまり、電圧クランプを使用）、膜電位の各値に対して、非線形ゲーティング方程式は次の形式の方程式に簡略化されます。

${\displaystyle m(t)=m_{0}-[(m_{0}-m_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{m}})]\,}$

${\displaystyle h(t)=h_{0}-[(h_{0}-h_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{h}})]\,}$

${\displaystyle n(t)=n_{0}-[(n_{0}-n_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{n}})]\,}$

したがって、膜電位のあらゆる値に対して、ナトリウム電流とカリウム電流は次のように記述できる。 ${\displaystyle V_{m}}$

${\displaystyle I_{\mathrm {Na} }(t)={\bar {g}}_{\mathrm {Na} }m(V_{m})^{3}h(V_{m})(V_{m}-E_{\mathrm {Na} }),}$

${\displaystyle I_{\mathrm {K} }(t)={\bar {g}}_{\mathrm {K} }n(V_{m})^{4}(V_{m}-E_{\mathrm {K} }).}$

伝播する活動電位の完全な解を得るには、最初の微分方程式の左側の電流項I をVで表す必要があります。これにより、方程式は電圧のみの方程式になります。IとVの関係はケーブル理論から導き出され、次のように表されます 。

${\displaystyle I={\frac {a}{2R}}{\frac {\partial ^{2}V}{\partial x^{2}}},}$

ここで、aは軸索の半径、Rは軸索質の比抵抗、x は神経線維に沿った位置です。 この式をIに代入すると、元の方程式のセットが偏微分方程式のセットに変換されます。これは、電圧がxとtの両方の関数になるためです。

これらの方程式を電圧クランプデータに適合させるために、Levenberg-Marquardtアルゴリズムがよく使用されます。[ 4 ^]

元の実験ではナトリウムチャネルとカリウムチャネルのみが対象でしたが、ホジキン・ハクスリーモデルは他の種類のイオンチャネルを説明するように拡張することもできます。

リークチャネルは膜のイオンに対する自然な透過性を考慮し、コンダクタンスが定数である電位依存性チャネルの式の形をとります。したがって、ホジキン・ハクスリー形式における受動リークイオンチャネルによるリーク電流は です。 ${\displaystyle g_{leak}}$${\displaystyle I_{l}=g_{leak}(V-V_{leak})}$

膜電位は、膜を横切るイオン濃度勾配の維持に依存します。これらの濃度勾配の維持には、イオン種の能動輸送が必要です。ナトリウム-カリウム交換体とナトリウム-カルシウム交換体は、これらの中では最もよく知られています。Na/Ca交換体の基本特性のいくつかはすでに確立されています。交換の化学量論は3 Na ⁺ : 1 Ca ²⁺であり、交換体は起電性で電圧感受性です。Na/K交換体も詳細に説明されており、3 Na ⁺ : 2 K ^{+ の}化学量論です。^{[5] [6]}

ホジキン・ハクスリーモデルは、時間 に応じて変化する4 つの状態変数、、を持つ微分方程式系と考えることができます。この系は非線形系であり、解析的に解くことができず、したがって閉じた形の解がないため、研究が困難です。ただし、この系を解析するために使用できる数値的手法は多数あります。リミットサイクルなどの特定の特性と一般的な動作が存在することが証明されています。 ${\displaystyle V_{m}(t),n(t),m(t)}$${\displaystyle h(t)}$${\displaystyle t}$

状態変数が 4 つあるため、位相空間で経路を視覚化するのは難しい場合があります。通常は、電圧とカリウム ゲーティング変数の2 つの変数が選択され、リミット サイクルを視覚化できます。ただし、これは4 次元システムを視覚化するアドホックな方法であるため、注意が必要です。これはリミット サイクルの存在を証明するものではありません。 ${\displaystyle V_{m}(t)}$${\displaystyle n(t)}$

システムのヤコビアンを平衡点で評価して注意深く解析することで、より適切な投影を構築できます。具体的には、ヤコビアンの固有値は中心多様体の存在を示しています。同様に、ヤコビアンの固有ベクトルは中心多様体の方向 を明らかにします。ホジキン・ハクスリー・モデルには、2 つの負の固有値と、わずかに正の実部を持つ 2 つの複素固有値があります。2 つの負の固有値に関連付けられた固有ベクトルは、時間tが増加するにつれてゼロに減少します。残りの 2 つの複素固有ベクトルは、中心多様体を定義します。言い換えると、4 次元システムは 2 次元平面に収束します。中心多様体から始まる解はどれも、中心多様体に向かって減少します。さらに、リミット サイクルは中心多様体に含まれています。

注入電流を分岐パラメータとして使用すると、ホジキン・ハクスリー モデルはホップ分岐を起こします。ほとんどのニューロン モデルと同様に、注入電流を増やすとニューロンの発火率が上がります。ホップ分岐の結果の 1 つは、発火率が最小になることです。これは、ニューロンがまったく発火していない (ゼロ周波数に対応) か、最小発火率で発火しているかのどちらかを意味します。全か無かの原理のため、活動電位の振幅は滑らかに増加せず、振幅が突然「ジャンプ」します。結果として生じる遷移は、カナードと呼ばれます。 ${\displaystyle I}$

ホジキン・ハクスリーモデルは、20 世紀の生物物理学の偉大な成果の 1 つと見なされています。しかし、現代のホジキン・ハクスリー型モデルは、いくつかの重要な点で拡張されています。

• 実験データに基づいて追加のイオンチャネル集団が組み込まれました。
• ホジキン・ハクスリーモデルは遷移状態理論を組み込むように修正され、熱力学的ホジキン・ハクスリーモデルが作成された。^[7]
• モデルには、多くの場合、顕微鏡データに基づいた、樹状突起と軸索の非常に複雑な形状が組み込まれています。
• ホジキン・ハクスリーモデルに似たコンダクタンスベースのモデルは、単一細胞トランスクリプトミクスによって定義された細胞タイプに関する知識を組み込んでいます。^[8]
• イオンチャネル挙動の確率モデルは確率的ハイブリッドシステムにつながる。 ^[9]
• ポアソン・ネルンスト・プランク（PNP）モデルは、イオン相互作用の平均場近似と濃度および静電ポテンシャルの連続体記述に基づいています。 ^[10]

いくつかの単純化されたニューロンモデルも開発されており（ FitzHugh-Nagumo モデルなど）、ニューロングループの効率的な大規模シミュレーションや、活動電位生成のダイナミクスに関する数学的洞察が容易になっています。

• HH モデルのインタラクティブな Javascript シミュレーション。HTML5 対応のブラウザで実行できます。モデルのパラメータと現在の注入を変更できます。
• HH モデルのインタラクティブ Java アプレット。モデルのパラメータを変更できるほか、励起パラメータやすべての変数の位相空間プロットも可能です。
• Hodgkin–Huxley モデルへの直接リンクとBioModels データベースの説明
• 神経インパルス: 活動電位の作用、ギャレット・ネスケ著、ウルフラム・デモンストレーション・プロジェクト
• インタラクティブ ホジキン-ハクスリー モデル (Shimon Marom 著、Wolfram Demonstrations Project)
• ModelDB 計算神経科学ソースコード データベースで、オリジナルの Hodgkin-Huxley モデルの 4 つのバージョン (異なるシミュレータ) と、Hodgkin-Huxley モデルを多くの電気的に興奮可能な細胞タイプの他のチャネルに適用する数百のモデルが含まれています。
• モデルの確率的バージョンと、そのオリジナルバージョンとの関連に関する記事がいくつかあります。