アトラスティン

アトラスチン（ATL）は、小胞体（ER）GTPaseの一種です。無脊椎動物は単一のATLを持ちますが、脊椎動物は異なる発現を示す3つのATLタンパク質（ATL1-3）を持っています。^[1] ATL1は中枢神経系の主なパラログですが、ATL2とATL3は主に中枢神経系以外の組織で発現しています。^[1]哺乳類細胞ですべてのATLが失われると、尿細管の3方向接合部の減少など、ER構造に劇的な影響を及ぼします。^[2]

ATL は、同型融合を介して ER 管状ネットワークを維持します。ATL は、球状のG ドメイン、3 ヘリックスバンドル、^[3]、 2 つの膜貫通ドメイン、および両親媒性ヘリックス[4]で構成される保存されたドメイン構造を持っています。ATL 融合サイクルは、反対側の膜にある 2 つの ATL モノマーが GTP に結合し、トランス G ドメインの二量体化と 3 ヘリックスバンドルの交差を引き起こします。^{[ 3] [5] [6]}交差とそれに続く両親媒性ヘリックスの脂質二重層への挿入により、脂質が融合のために混合されます。^{[4] [7]}最後に、GTP が加水分解されて二量体が分解し、融合機構がリセットされます。^{[8] [9]}

ヒトATLタンパク質構造の大部分はパラログ間で保存されているが^[10] 、タンパク質のN末端とC末端は保存されておらず、ATL1とATL2のC末端は自己阻害性である。^{[11] ATL1は、}スパスティン^[1]やREEP1 ^[12]を含むさまざまなタンパク質と相互作用することが示されており、スパスティンはin vitroでATL1融合活性を高める。^[13] ATL1とATL2はERタンパク質TMCC3と相互作用することが観察されている^[14] ATL3は非構造ウイルスタンパク質と相互作用することが観察されているが^[15] 、これらの相互作用がタンパク質機能をどのように調節するかは現在のところわかっていない。

ATLの変異はヒトの疾患に関連している。ATL3の変異は遺伝性感覚神経障害（HSN）^[16]と関連しており、ATL1の変異はHSN ^[17]および遺伝性痙性対麻痺（HSP）^[12]に関連している。研究により、ATL1のY196C変異に相当するATL3 Y192C ^{[18]疾患変異など、疾患表現型に対応する変異がいくつか特定されている。 [6]}疾患変異体を特定するための作業は現在も進行中であり、2023年初頭には新しいナンセンスATL3変異が特定される予定である。^[19] ATL3 HSN変異は異常なテザリングを引き起こすことでタンパク質の融合サイクルに影響を与える。^[20]同様に、ATL1 HSP変異はテザリングを増加させるが、GTPase活性には影響しないことが示された。^[21]