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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.041.969 |
| EC番号 |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| C 79 H 131 N 31 O 24 S 4 | |
| モル質量 | 2027.33874 グラム/モル |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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| アパミンプレプロテイン | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | アパミン | ||||||
| CAS番号 | |||||||
| NCBI遺伝子 | 406135 | ||||||
| ユニプロット | P01500 | ||||||
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アパミンは、アピトキシン（ハチ毒）に含まれる18アミノ酸の球状ペプチド 神経毒です。 [2] 乾燥したハチ毒には2～3%のアパミンが含まれています。[3]アパミンは、中枢神経系で発現するCa 2+活性化K +チャネルの一種であるSKチャネルを選択的に阻害します。毒性は、システイン1、リジン4、アルギニン13、アルギニン14、ヒスチジン18など、ほんの数種類のアミノ酸によって引き起こされます。これらのアミノ酸は、アパミンとCa 2+活性化K +チャネルの結合に関与しています。SKチャネルに対する特異性のため、アパミンは、SKチャネルの電気的特性と、活動電位の直後に発生する後過分極におけるSKチャネルの役割を研究するための生物医学研究の薬剤として使用されています。[4]
起源
アピトキシン（蜂毒）の最初の症状は、現在ではアパミンによって引き起こされると考えられていますが、1936年にハーンとレディッチケによって記述されました。アパミンは、1965年にハーバーマンによって西洋ミツバチの Apis mellifera から初めて単離されました。アパミンはこのハチにちなんで名付けられました。蜂毒には、ヒスタミン、ホスホリパーゼ A2、ヒアルロニダーゼ、MCD ペプチド、および主な有効成分であるメリチンなど、他の多くの化合物が含まれています。アパミンは、ゲル濾過とイオン交換クロマトグラフィーによって他の化合物から分離されました。[2]
構造と活性部位
アパミンは、H-Cys-Asn-Cys-Lys-Ala-Pro-Glu-Thr-Ala-Leu-Cys-Ala-Arg-Arg-Cys-Gln-Gln-His-NH 2（1文字配列CNCKAPETALCARRCQQH-NH 2、Cys 1 -Cys 11 とCys 3 -Cys 15 の間にジスルフィド結合を持つ）のアミノ酸配列を持つポリペプチドである。アパミンは、2つのジスルフィド結合と7つの水素結合のため、非常に硬い。アパミンの3次元構造は、 HNMR、円二色性、ラマン分光法、FT-IRなどのいくつかの分光技術で研究されている。構造はαヘリックスおよびβターンで構成されていると推定されているが、正確な構造はまだわかっていない。[5]
局所的変化により、アパミンの毒性に関与するアミノ酸を見つけることができます。Vincent らは、リジン4の ε-アミノ基のグアニジン化では毒性が低下しないことを発見しました。リジン4の ε-アミノ基とシステイン1の α-アミノ基をアセチル化またはフルオレサミンで処理すると、毒性はそれぞれ 2.5 倍と 2.8 倍低下します。これはわずかな低下であり、リジン4の ε-アミノ基もシステイン1の α-アミノ基もアパミンの毒性に必須ではないことを示しています。グルタミン7 はグリシンエチルエステルとのアミド結合の形成によって変化し、その結果、毒性が 2.0 倍低下しました。グルタミン7も毒性に必須ではないようです。ヒスチジン18がカルボエトキシル化によって変化しても、毒性は 2.6 倍しか減少しません。しかし、ヒスチジン18 、リジン4の ε-アミノ基、システイン1の α-アミノ基がすべてカルボエトキシル化され、アセチル化毒性が大幅に減少すると、この 3 つのアミノ酸はそれ自体では毒性に必須ではありませんが、3 つを組み合わせると必須になります。アルギニン13とアルギニン14を1,2-シクロヘキサンジオンで処理し、トリプシンで切断することで化学的に変化させると、毒性は 10 倍以上減少します。アパミンの毒性を引き起こすアミノ酸は、システイン1、リジン4、アルギニン13、アルギニン14、ヒスチジン18です。[6]
毒性力学
アパミンは、知られている神経毒ポリペプチドの中で最も小さく、血液脳関門を通過する唯一のものである。[6]アパミンは、このように標的器官である中枢神経系に到達し、ここでニューロン内の小伝導性のCa 2+活性化K +チャネル（SKチャネル）を阻害する。これらのチャネルは、活動電位に続く後過分極の原因であり、したがって反復発火頻度を調節する。[7] 3つ の異なるタイプのSKチャネルは、異なる特性を示す。SK2とSK3のみがアパミンによって阻害され、SK1はアパミンに非感受性である。SKチャネルは、サブユニットのテトラマーとして機能する。ヘテロマーは中間の感受性を有する。 [7] SKチャネルは、チャネルに恒常的に関連するタンパク質カルモジュリンに細胞内Ca 2+が結合することによって活性化される。[8] SK チャネルは、中枢神経系、腸管筋細胞、内皮細胞、肝細胞などのさまざまな興奮性細胞と非興奮性細胞に存在します。
アパミンのSKチャネルへの結合は、SKチャネルの細孔領域のアミノ酸と細胞外アミノ酸によって媒介されます。[9] SKチャネルの阻害は、カリウムイオンの輸送を妨げる細孔領域のブロックによって引き起こされると考えられます。これにより、ニューロンの興奮性が高まり、活動電位を生成する閾値が低下します。SKチャネルをブロックする他の毒素には、タマピンとシラトキシンがあります。
毒物動態
アパミンの標識誘導体の動態は、Cheng-Raude らによってマウスの in vitro および in vivo で研究されました。これにより、アパミン自体の動態が明らかになりました。排泄の主要臓器は腎臓である可能性が高いです。なぜなら、標識誘導体が腎臓に多く含まれていたからです。ペプチド アパミンは、糸球体関門を通過できるほど小さいため、腎排泄が促進されます。一方、中枢神経系には、ごく微量のアパミンしか含まれていないことがわかりました。これは予想外のことです。なぜなら、ここはアパミンによる神経毒性の標的臓器だからです。このように、この低濃度は毒性効果を引き起こすのに十分であるように思われます。[10]
しかし、これらの結果は、Vincentらの研究結果とは矛盾している。マウスに致死量を超える放射性アセチル化アパミンを注射したところ、標的臓器の一部である脊髄に濃縮が見られた。腎臓や脳など他の臓器には、アパミン誘導体が微量しか含まれていなかった。[6]
症状
蜂に刺された後に現れる症状には次のようなものがあります:
- 局所的影響: 灼熱感または刺すような痛み、腫れ、発赤。
- 重篤な全身反応：舌や喉の腫れ、呼吸困難、ショック。
- 視神経炎および萎縮の発症。
- 心房細動、脳梗塞、急性心筋梗塞、フィッシャー症候群、急性炎症性多発神経根症（ギランバレー症候群）、鉤爪病（アパミンの中枢作用による脊髄への作用と、正中神経と尺骨 神経炎という末梢作用により前腕長屈筋のけいれんを引き起こす）[11]
蜂毒中毒の患者は抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、経口プレドニゾロンで治療できる。[11]
アパミンはハチ 毒に含まれる成分です。人はハチ毒を介してアパミンに接触する可能性があるため、知られている症状はアパミンが直接引き起こすものではなく、毒全体によって引き起こされます。アパミンは中枢神経系にのみ作用する唯一の神経毒です。アパミン中毒の症状はよく知られていません。なぜなら、人は毒素のみに簡単にさらされるわけではないからです。[12]
アパミンの神経毒性に関する研究により、いくつかの症状が発見されました。マウスでは、アパミンを注射するとけいれんと持続的な脊髄痙縮が起こります。また、猫では多シナプス脊髄反射が抑制されないことが知られています。[12]多シナプス反射は、脊髄の介在ニューロンを介して感覚ニューロンから運動ニューロンにインパルスを伝達する反射作用です。[13]ラットでは、アパミンは震えや運動失調、および肺の劇的な出血効果を引き起こすことがわかりました。[14]
さらに、アパミンは末梢神経系ではなく脳室系に適用した場合、1000倍も効率的であることがわかっています。脳室系は脳脊髄液を含む脳内の一連の構造です。末梢神経系には、脳と脊髄の外側にある神経と神経節が含まれます。[12]この効率の違いは簡単に説明できます。アパミンはSKチャネルに結合しますが、SKチャネルは組織によってわずかに異なります。そのため、アパミンの結合は、おそらく他の組織よりも脳室系のSKチャネルで強くなります。
毒性率
以前は、アパミンはハチ毒に含まれる他の化合物に比べて毒性の低い化合物（マウスでLD 50 = 15 mg/kg）であると考えられていました。 [15] マウスで測定されたアパミンの現在の致死量は以下の通りです。[16]人間に特有のデータは知られていません。
腹腔内（マウス）LD50 ： 3.8 mg/kg
皮下（マウス）LD50 ： 2.9 mg/kg
静脈内（マウス）LD50 ： 4mg/kg
脳内 (マウス) LD 50 : 1800 ng/kg
非経口（マウス）LD50 ： 600 mg/kg
治療目的の使用
最近の研究では、SKチャネルは後過分極を制御するだけでなく、シナプス可塑性にも影響を及ぼすことが示されています。これは、シナプス伝達の強度の活動依存的な適応です。シナプス可塑性は、学習と記憶のプロセスの基礎となる重要なメカニズムです。アパミンはSKチャネルを阻害することでこれらのプロセスに影響を与えると予想されています。アパミンはラットとマウスの学習と記憶を強化することが示されている。[7] [17]これは、アパミンを記憶障害や認知機能障害の治療薬として使用する根拠となる可能性があります。ただし、毒性作用のリスクがあるため、治療ウィンドウは非常に狭いです。[17]
SKチャネル遮断薬はパーキンソン病に治療効果があるかもしれない。この病気で枯渇するドーパミンは、SKチャネルが阻害されると中脳ドーパミン作動性ニューロンから放出される。SKチャネルはてんかん、感情障害、統合失調症の治療のターゲットとしても提案されている。[17]
参考文献
- ^ アパミン - 化合物概要、PubChem。
- ^ ab ハーバーマン E (1984)。 「アパミン」。薬理学と治療学。25 (2):255-70。土井：10.1016/0163-7258(84)90046-9。PMID 6095335。
- ^ Son DJ、Lee JW、Lee YH、Song HS、Lee CK、Hong JT (2007 年 8 月)。「蜂毒とその成分化合物の抗関節炎、鎮痛、抗癌効果の治療への応用」。薬理学と治療学。115 (2): 246–70。doi :10.1016/ j.pharmthera.2007.04.004。PMID 17555825 。
- ^ Castle NA、 Haylett DG、Jenkinson DH（1989年2 月）。「カリウムチャネルの特性評価における毒素」。Trends in Neurosciences。12（2）：59–65。doi ： 10.1016 /0166-2236（89）90137-9。PMID 2469212。S2CID 22356085。
- ^ Kastin AJ. 「アパミン」。生物活性ペプチドハンドブック（2013年版）：417-418。
- ^ abc Vincent JP、Schweitz H、Lazdunski M (1975 年 6 月)。「中枢神経系に作用するハチ毒の神経毒性ポリペプチドであるアパミンの構造と機能の関係および作用部位」。生化学。14 ( 11 ): 2521–5。doi :10.1021/bi00682a035。PMID 1138869。
- ^ abc M. Stocker; M. Krause; P. Pedarzani (1999). 「海馬錐体ニューロンにおけるアパミン感受性Ca2+活性化K+電流」. PNAS . 96 (8): 4662–4667. Bibcode :1999PNAS...96.4662S. doi : 10.1073/pnas.96.8.4662 . PMC 16389. PMID 10200319 .
- ^ Stocker M (2004年10月). 「Ca(2+)活性化K+チャネル：SKファミリーの分子決定因子と機能」. Nature Reviews. Neuroscience . 5 (10): 758–70. doi :10.1038/nrn1516. PMID 15378036. S2CID 22211829.
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- ^ abc Habermann E (1977年11月). 「アパミンとMCDペプチドの中枢投与時の神経毒性」Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology . 300 (2): 189–91. doi :10.1007/bf00505050. PMID 593441. S2CID 11709787.
- ^ 「多シナプス反射」。
- ^ Lallement G、Fosbraey P、Baille-Le-Crom V、Tattersall JE、Blanchet G、Wetherell JR、Rice P、Passingham SL、Sentenac-Roumanou H (1995 年 12 月)。「カリウムチャネル遮断薬、アパミンとデンドロトキシンの毒性の比較」。毒性学。104 ( 1–3 ): 47–52。doi :10.1016/0300-483X(95)03120-5。PMID 8560501 。
- ^ 陸軍エッジウッド兵器廠バイオデミカル研究所 (1972)。ハチ毒の成分アパミンのベータアドレナリン作用と抗不整脈作用 (レポート)。2013年4月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「アパミン」(PDF) .化学物質安全データシート.
- ^ abc Faber ES、Sah P (2007年10 月)。「中枢ニューロンにおけるSKチャネルの機能」。臨床および実験薬理学と生理学。34 (10):1077–83。doi :10.1111/j.1440-1681.2007.04725.x。PMID 17714097。S2CID 5553791 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における Apamin