ヘパラン硫酸

• GAG =グリコサミノグリカン
• GlcA = β- D-グルクロン酸
• IdoA = α- L-イズロン酸
• IdoA(2S) = 2- O-スルホ-α- L-イズロン酸
• GlcNAc = 2-デオキシ-2-アセトアミド-α- D-グルコピラノシル
• GlcNS = 2-デオキシ-2-スルファミド-α- D-グルコピラノシル
• GlcNS(6S) = 2-デオキシ-2-スルファミド-α- D-グルコピラノシル-6- O-硫酸

HS合成は、キシロシルトランスフェラーゼ（XT）によるUDP-キシロースからのキシロースのタンパク質コア内の特定のセリン残基への転移から始まる。ガラクトシルトランスフェラーゼIおよびII（GalTIおよびGalTII）による2つのガラクトース（Gal）残基の付加、およびグルクロノシルトランスフェラーゼI（GlcATI）によるグルクロン酸（GlcA）の付加により、コアタンパク質のセリンにO結合したテトラサッカライドプライマーの形成が完了する： ^{[ 23 ]}

βGlcUA-(1→3)-βGal-(1→3)-βGal-(1→4)-βXyl- O -Ser。

HS/ヘパリンまたはコンドロイチン硫酸（CS）とデルマタン硫酸（DS）の生合成経路は、この共通の四糖結合構造の形成後に分岐する。次に作用する酵素であるGlcNAcT-IまたはGalNAcT-Iは、それぞれHS/ヘパリンまたはCS/DSへの合成を指示する。^{[ 24 ]}

キシロースのコアタンパク質への結合は小胞体（ER）で起こり、連結領域と残りの鎖の組み立てはゴルジ体で起こると考えられている。^{[ 23 ] [ 24 ]}

最初のN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）残基が結合した後、テトラサッカリドリンカーの伸長は、GlcAおよびGlcNAc残基の段階的な付加によって継続されます。これらは、それぞれのUDP糖ヌクレオチドから転移されます。これは、グリコシルトランスフェラーゼ活性を持つEXTファミリータンパク質によって実行されます。EXTファミリー遺伝子は腫瘍抑制遺伝子です。^{[ 23 ] [ 25 ]}

ヒトのEXT1-3遺伝子座の変異は、細胞がHSを産生できなくなり、多発性遺伝性外骨腫（MHE）という疾患の発症につながる。MHEは、骨軟骨腫または外骨腫として知られる軟骨で覆われた腫瘍を特徴とし、幼少期から思春期にかけて、主に罹患者の長骨に発生する。^{[ 26 ]}

HS鎖が重合すると、4つのクラスのスルホトランスフェラーゼとエピメラーゼによって行われる一連の修飾反応を受ける。硫酸供与体PAPSの存在は、スルホトランスフェラーゼの活性にとって重要である。^{[ 27 ] [ 28 ]}

最初のポリマー修飾は、GlcNAc 残基の N- 脱アセチル化/N- 硫酸化による GlcNS への変換です。これは、その後のすべての修飾反応の前提条件であり、4 つの GlcNAc N- 脱アセチル化酵素/N- スルホトランスフェラーゼ酵素 (NDST) ファミリーの 1 つ以上のメンバーによって実行されます。初期の研究では、修飾酵素が、形成中のポリマー中の任意の N- アセチル化残基を認識して作用できることが示されました。^{[ 29 ]}したがって、GlcNAc 残基の修飾は、鎖全体でランダムに発生するはずです。しかし、HS では、N- 硫酸化残基は主にグループ化され、GlcNAc が未修飾のままの N- アセチル化領域によって分離されています。

NDSTには4つのアイソフォーム（NDST1～4）が存在する。N-デアセチラーゼ活性とN-スルホトランスフェラーゼ活性はすべてのNDSTアイソフォームに存在するが、酵素活性には大きな違いがある。^{[ 30 ]}

N-脱アセチル化酵素とN-スルホトランスフェラーゼが同じ酵素によって行われるため、N-スルホ化は通常N-アセチル化と密接に連動しています。2つの活性の見かけ上の分離によって生じるGlcNH ₂残基は、ヘパリンおよび一部のHS種で見つかっています。^{[ 31 ]}

エピマー化は、GlcA C5エピメラーゼまたはヘパロサン-N-硫酸グルクロン酸5-エピメラーゼ（EC 5.1.3.17）という1つの酵素によって触媒されます。この酵素はGlcAをイズロン酸（IdoA）にエピメラーゼします。基質認識には、潜在的なGlcA標的の非還元側に結合するGlcN残基がN-硫酸化されている必要があります。ウロノシル-2-O-スルホトランスフェラーゼ（2OST）は、生成されたIdoA残基を硫酸化します。

硫酸化または非硫酸化イドオキソアデニン（IdoA）に隣接してGlcNS(6S)を形成する3種類のグルコサミニル6-O-トランスフェラーゼ（6OST）が同定されている。GlcNAc(6S)は成熟HS鎖にも見られる。

現在、哺乳類には7種類のグルコサミニル3- O-スルホトランスフェラーゼ（3OST、HS3ST）が存在することが知られています（ゼブラフィッシュでは8種類）。[ ^{32 ] [ 33 ] 3OST} 酵素は、GlcA-GlcNS(3S±6S)（HS3ST1およびHS3ST5によって修飾）、IdoA(2S)-GlcNH2 (3S±6S)（ HS3ST3A1、HS3ST3B1、HS3ST5およびHS3ST6によって修飾）、GlcA/IdoA(2S)-GlcNS(3S)（HS3ST2およびHS3ST4によって修飾）など、多くの₃ -O-硫酸化二糖類を生成します。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}他のすべてのHSスルホトランスフェラーゼと同様に、3OSTは硫酸供与体として3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸（PAPS）を使用する。 HS修飾酵素の中で最大のファミリーであるにもかかわらず、3OSTは最もまれなHS修飾、すなわち特定のグルコサミン残基のC3-OH部分の3- O-硫酸化を生成する。^{[ 38 ]}

3OSTは、アンチトロンビンIII結合部位を生成するもの（HS3ST1およびHS3ST5 ）と、単純ヘルペスウイルス1型糖タンパク質D（HSV-1 gD）結合部位を生成するもの（ HS3ST2、HS3ST3A1、HS3ST3B1 、 HS3ST4、HS3ST5およびHS3ST6 ）の2つの機能的サブカテゴリーに分けられます。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36][ 37 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] 3OSTはHS修飾酵素の最大のファミリーであり、その作用は律速段階であり、基質特異的であり、まれな修飾を生成するため}、3OST修飾HSは生物学的プロセスにおいて重要な調節的役割を果たしているという仮説が立てられています。^{[ 37 ] [ 40 ]} 3- O-硫酸化はグリピカンへのWntの結合を増強し、癌におけるWntの調節に役割を果たす可能性がある ことが実証されている。 ^{[ 5 ] [ 11 ]}

インターフェロンγの細胞表面受容体結合領域は、タンパク質のC末端付近でHS結合領域と重なっている。HSの結合により受容体結合部位がブロックされ、その結果、タンパク質-HS複合体は不活性となる。^{[ 49 ]}

グリピカン-3 (GPC3) はWntとFrizzled の両方と相互作用して複合体を形成し、下流のシグナル伝達を誘発します。^{[ 4 ] [ 11 ]} Wnt は、IdoA2S と GlcNS6S を含む GPC3 上のヘパラン硫酸モチーフを認識し、GlcNS6S3S の 3-O-硫酸化がグリピカンへの Wnt の結合を強化することが実験的に確立されています。^{[ 5 ]}

他の多くのタンパク質のHS結合特性についても研究が進められている。

• アンチトロンビンIII
• 線維芽細胞増殖因子
• 肝細胞増殖因子
• インターロイキン-8
• 血管内皮増殖因子
• Wnt/ウィングレス
• エンドスタチン