黄色ブドウ球菌α毒素

アルファ溶血素
S. aureus由来のアルファ毒素（PDB：7ahl ​）。
識別子
生物	黄色ブドウ球菌
シンボル	ひい
代替記号	hla、アルファ毒素
ＰＤＢ	7AHL
ユニプロット	P09616
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アルファ毒素はアルファ溶血素（Hla）としても知られ、黄色ブドウ球菌によって放出される主要な細胞毒性物質であり、孔を形成するベータバレル毒素ファミリーの最初のメンバーとして特定されました。^[1]この毒素は主にベータシート（68%）で構成され、アルファヘリックスは約10%のみです。S . aureus染色体上のhly遺伝子は、293残基のタンパク質モノマーをコードしており、これが細胞膜上で七量体単位を形成して完全なベータバレル孔を形成します。この構造により、毒素は主要な機能、つまり細胞膜の孔の形成を実行し、最終的に細胞死を引き起こします。

アルファ毒素は、 hlyノックアウト株が侵襲性と毒性の低下を示していることから、疾患の発症に関与していることが示されています。 ^[2] 毒素の投与量によって、2つの異なる活性モードが発生する可能性があります。低濃度の毒素は、特定の未確認の細胞表面受容体に結合し、7量体細孔を形成します。この細孔は、一価イオンの交換を可能にし、DNA断片化と最終的にはアポトーシスを引き起こします。^[3] 高濃度では、毒素が脂質二重層に非特異的に吸収され、大きなCa ²⁺許容細孔を形成します。これにより、制御されていないCa ²⁺流入によって引き起こされる大規模な壊死やその他の二次細胞反応が発生します。^[3]

このタンパク質の構造はX線結晶構造解析によって解明されており、 PDB にIDコード7ahlとして登録されています。^[4] 7つのモノマーはそれぞれ長いβヘアピンを形成し、14本のβバレルに結合して細胞膜に孔を形成します。この孔は最も狭い部分で幅が14オングストロームです。この幅はカルシウムイオン約4個の直径に相当します。

最近の研究で、アルファ毒素が特定のヒト免疫細胞でアポトーシスを誘導する役割を果たしていることが示されています。T細胞、単球、末梢血リンパ球を精製アルファ毒素または黄色ブドウ球菌細胞溶解物とともにインキュベートすると、内因性細胞死経路を介してアポトーシスが誘導されました。^[3]この活性は、2つの異なる抗アルファ毒素抗体を導入すると阻害されました。同じ研究で、アルファ毒素はカスパーゼ8とカスパーゼ9を活性化し、次にカスパーゼ3を活性化して大量のDNA分解とアポトーシスを引き起こすことが示されました。この活性は、デスレセプター経路とは無関係であることが示されました。

アルファ毒素は、S. aureus肺炎の重要な毒性因子の1つでもあります。^[5]特定のS. aureus株によって発現されるアルファ毒素のレベルは、株の毒性と直接相関しています。^[2]最近の研究では、もはや孔を形成できない変異型のアルファ毒素による免疫付与が、マウスのS. aureus肺炎を予防することが示されています。また、免疫付与されていない動物にアルファ毒素特異的抗体を導入すると、その後の感染を予防できます。抗アルファ毒素とともに培養され、S. aureusに感染したヒト肺上皮細胞は、対照細胞と比較して細胞損傷が著しく減少しました。多くのS. aureus株がほとんどの利用可能な抗生物質に耐性であることが判明しているため、抗体による毒性因子の特異的標的化が、この病原体の治療の次のステップとなる可能性があります。

アルファ溶血素は、単一分子ナノポアセンサーとして学術研究で広く使用されています。1996年に、脂質二重層に埋め込まれたアルファ溶血素の細孔を通過する一本鎖核酸を電気生理学的測定で検出できることが初めて示されました。^{[6]これは、}ナノポアシーケンシングの開発における重要なマイルストーンでした。