セロトニントランスポーター

セロトニントランスポーター（SERTまたは5-HTT）は、ナトリウム依存性セロトニントランスポーターおよび溶質キャリアファミリー6メンバー4としても知られており、ヒトではSLC6A4遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[ 5 ]} SERTは、セロトニン再取り込みとして知られるプロセスで、神経伝達物質セロトニンをシナプス間隙からシナプス前ニューロンに輸送するモノアミントランスポータータンパク質の一種です。^{[ 6 ]}

SERTタンパク質によるセロトニンの輸送は、セロトニンの作用を終結させ、ナトリウム依存的にセロトニンをリサイクルします。SSRIおよび三環系抗うつ薬の多くの抗うつ薬は、SERTに結合してセロトニンの再取り込みを減少させることで作用します。^{[ 7 ]}これはナトリウム：神経伝達物質共輸送体ファミリーの一員です。この遺伝子のプロモーターにおける反復配列の長さの多型は、セロトニンの取り込み速度に影響を与えることが示されており、乳幼児突然死症候群、アルツハイマー病患者の攻撃的行動、心的外傷後ストレス障害、および精神的外傷を経験した人のうつ病感受性に関与している可能性があります。^{[ 8 ]}

セロトニン再取り込みトランスポーターは、細胞質内のカリウムイオン濃度と細胞外液中のナトリウムイオンおよび塩化物イオン濃度の両方に依存している。セロトニントランスポーターが正常に機能するためには、ナトリウム-カリウムATPアーゼによって生成される膜電位が必要である。

セロトニントランスポーターは、まずナトリウムイオン、次にセロトニン、そして塩化物イオンと結合します。その後、膜電位のおかげで細胞内で反転し、それまで結合していたすべての要素を解放します。細胞質内でセロトニンが放出された直後、カリウムイオンがトランスポーターに結合し、トランスポーターは再び反転して活性状態に戻ります。^{[ 9 ]}

セロトニントランスポーターは、シナプス間隙からセロトニンをシナプスボタンに戻す。これにより、セロトニンの作用が終結し、同時にシナプス前ニューロンによるセロトニンの再利用が可能になる。^{[ 7 ]}

神経細胞は、セロトニンなどの化学伝達物質を用いて細胞間で情報伝達を行う。輸送タンパク質は、セロトニンをリサイクルすることで、シナプスと呼ばれる細胞間隙におけるセロトニンの濃度を調節し、それによって受容側の神経細胞の受容体への作用を制御する。

医学研究によると、セロトニントランスポーター代謝の変化は、アルコール依存症、臨床的うつ病、強迫性障害（OCD）、恋愛^{[ 10 ]} 、高血圧、全般性社会恐怖症^{[ 11 ]}など、さまざまな現象と関連しているようです。

セロトニントランスポーターは血小板にも存在し、そこでセロトニンは血管収縮物質として機能する。また、血小板凝集を誘導するシグナル分子としても働く。

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  セロトニン

1995年と1996年に、ヨーロッパの科学者たちは、遺伝子SLC6A4のセロトニントランスポーターである5-HTTLPRの多型を特定した。^{[ 12 ] [ 13 ]} 1996年12月、精神医学・心理学・神経科学研究所のDAコリアー率いる研究者グループは、分子精神医学誌に「機能的な5-HTT発現における5-HTTLPR依存性の変動は、感情障害の潜在的な遺伝的感受性因子である」という研究結果を発表した。^{[ 14 ]}

SERTは細胞膜を12 回貫通する。これはNE、DA、SERTモノアミントランスポーターファミリーに属する。トランスポーターは精神疾患の治療薬にとって重要な部位である。セロトニンのトランスポーターへの結合を減少させる薬（セロトニン再取り込み阻害薬、またはSRI）は精神疾患の治療に用いられる。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるフルオキセチンと三環系抗うつ薬（TCA）であるクロミプラミンは、セロトニン再取り込み阻害薬の例である。

相同な細菌トランスポーターであるLeuTの構造が解明され、細胞外空間から中央基質部位に通じる前庭で三環系抗うつ薬と共結晶化されていることから、この結合部位はSERTにおける抗うつ薬結合に関連する結合部位でもあると推測された。 ^{[ 15 ]}しかし、SERTに関する研究では、三環系抗うつ薬と選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、基質結合部位と重なる中央結合部位に結合することが示された。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} SERTと同様の薬理作用を示すショウジョウバエのドーパミントランスポーターは、三環系抗うつ薬と結晶化され、基質結合部位が抗うつ薬結合部位でもあるという以前の発見が確認された。^{[ 19 ]}

セロトニントランスポーターをコードする遺伝子は、溶質キャリアファミリー6（神経伝達物質トランスポーター、セロトニン）、メンバー4（SLC6A4、溶質キャリアファミリーを参照）と呼ばれています。ヒトでは、この遺伝子は17番染色体の17q11.1 ～ q12の領域にあります。^{[ 27 ]}

この遺伝子に関連する突然変異はセロトニントランスポーター機能の変化を引き起こす可能性があり、マウスを用いた実験では、遺伝子変異の結果として50種類以上の表現型変化が確認されています。これらの表現型変化には、例えば不安の増加や腸機能障害などがあります。^{[ 28 ]} この遺伝子に関連するヒトの遺伝子変異には以下のようなものがあります。^{[ 28 ]}

• セロトニントランスポーター遺伝子関連多型領域（5-HTTLPR）の長さの変異
• rs25531 — 5-HTTLPR遺伝子内の単一ヌクレオチド多型（SNP ）
• rs25532 — 5-HTTLPR遺伝子内の別のSNP
• STin2 —機能的イントロン2内の可変数タンデムリピート（VNTR）
• 第2エクソン上のG56A
• 第9エクソン上のI425V変異

脳内のセロトニントランスポーターの分布は、DASBおよびDAPPと呼ばれる放射性リガンドを用いた陽電子放出断層撮影法で画像化できる。ヒトの脳に関するこのような研究は、2000年に初めて報告された。^{[ 45 ]} DASBおよびDAPPは、セロトニントランスポーターの放射性リガンドの唯一のものではない。他にも多数あり、おそらく最もよく使われているのは、Journal of Neural Transmissionの1993年の記事によると、単光子放出コンピューター断層撮影法（SPECT）による脳スキャンに使用されるヨウ素123同位体を持つβ-CIT放射性リガンドである。^{[ 46 ]} 2006年には、年齢、性別、遺伝子型などの変数がセロトニントランスポーターの結合の差異と関連しているかどうかを調べるために、放射性リガンドが使用された。^{[ 47 ]}改訂版NEOパーソナリティインベントリーの性格特性である神経症傾向のスコアが高い健康な被験者は、2007年に視床におけるセロトニントランスポーター結合が多いことがわかった。^{[ 48 ]}

セロトニントランスポーターの研究では、神経画像法と遺伝学的手法が組み合わされており、例えば、ボクセルベースの形態計測研究では、 5-HTTLPR多型の短アレル保有者では、長/長遺伝子型を持つ被験者と比較して、膝周囲前帯状皮質と扁桃体の灰白質が少ないことがわかった。^{[ 32 ]}