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| GP17 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | GPR17、Gタンパク質共役受容体17 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM :603071; MGI :3584514; HomoloGene :83191; GeneCards :GPR17; OMA :GPR17 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ウラシルヌクレオチド/システイニルロイコトリエン受容体は、ヒトでは染色体2のq21の位置にあるGPR17遺伝子によってコードされるGタンパク質共役受容体です。 [5] [6]この受容体の実際の活性化リガンドといくつかの機能については議論があります。
歴史
GPR17は1998年に最初にオーファン受容体、すなわち活性化リガンドと機能が不明な受容体として発見されましたが、ある研究で「脱オーファン化」され、LTC4、LTD4、およびウラシルヌクレオチドの受容体であることが報告されました。[7]その結果、GPR17は、アレルゲン、非ステロイド性抗炎症薬、および運動によって引き起こされる喘息、鼻炎、および蕁麻疹など、LTC4およびLTD4によって引き起こされる反応の潜在的なメディエーターとして注目を集めました（アスピリン誘発性喘息を参照）。しかし、その後の報告では結果が異なっており、アレルゲン反応と非アレルゲン反応に焦点を当てた研究では、GPR17保有細胞はLTC4、LTD4、ウラシルヌクレオチドに反応しないことが判明している[8]一方、神経組織に焦点を当てた研究では、GPR17保有オリゴデンドロサイトの特定の種類は実際にそれらに反応することが判明している[7] 。 2013年と2014年の報告書では、国際基礎・臨床薬理学連合は、これらのどれがGPR17の真のリガンドであるかについて立場を表明していない[9]。[ 10] GPR17は恒常的に活性な受容体、すなわち、そのリガンドによって増加する可能性はあるものの、そのリガンドに依存しないベースライン活性を有する受容体である[9] 。
生化学
GPR17は、システイニルロイコトリエン受容体グループ（システイニルロイコトリエン受容体1およびシステイニルロイコトリエン受容体2）とプリンP2Yサブファミリーの12受容体（P2Y受容体を参照）の中間の構造を持ち、これらと28～48%のアミノ酸同一性を共有しています。GPR17はGタンパク質共役受容体であり、主にGiαサブユニットに結合したGタンパク質を介して作用しますが、Gqαサブユニットにも結合します。[7] [11]これらの構造関係に一致して、GPR17はシステイニルロイコトリエン（LTC4およびLTD4）だけでなくプリン（ウリジン、ウリジン二リン酸（UDP）、UDP-グルコース）によっても活性化されることが報告されています。さらにこれらの受容体に関連して、GPR17 は、細胞応答を媒介する際に、前述のシステイニルロイコトリエン受容体またはプリン受容体の特定のものと二量体化（すなわち会合）する可能性があり、この二量体化により、異なる細胞タイプで発現するこれらのリガンドの GPR17 活性化能力について報告されている矛盾の一部が説明できる可能性がある（機能のセクションを参照）。GPR17 は、緊急シグナル伝達および動脈硬化促進オキシステロール、および大きく異なる構造を持つ合成化合物によっても活性化される。その活性化リガンドおよび報告されている他の G タンパク質結合受容体との相互作用に関連して、GPR17 は無差別受容体である。[7]
システイニルロイコトリエン受容体1を阻害し、LTC4およびLTD4促進性アレルギー性および非アレルギー性疾患の慢性および予防治療に臨床使用されているモンテルカスト、およびP2Yプリン受容体を阻害し、米国で抗血小板薬として承認されているカングレロールは、GPR17受容体を阻害します。[7]
分布
GPR17は最初のクローン形態であり、中枢神経系（CNS）の神経組織内の特定のオリゴデンドロサイト前駆細胞で高度に発現している。脱髄損傷を患っているCNS組織では過剰発現している。後者のタイプの損傷後48時間以内に、損傷内および境界にある死にかけているニューロン、浸潤するミクログリアおよびマクロファージ、および活性化オリゴデンドロサイト前駆細胞でGPR17発現が誘導される。[7]
関数
アレルギー反応と過敏症反応に焦点を当てた研究では、これらの反応を媒介するシステイニルロイコトリエン受容体 1 (CysLTR1) とシステイニルロイコトリエン受容体 2の LTC4 と LTD4 リガンドが、LTC4 と LTD4 が GPR17 のリガンドであるという知見に異議を唱えている。研究者らは、CysLTR1 と GPR17 受容体の両方を共発現する細胞では LTC4 の結合が著しく減少し、GPR17 を欠くマウスはIgE誘発性受動皮膚アナフィラキシーに対して過敏反応を示すことを示した。そのため研究者らは、GPR17 がこれらのモデル システムで CysLTR1 を阻害する機能を持つと指摘し、引用した LT に関連する急性反応を弱める可能性があるとしている。[12]
神経組織に焦点を当てた研究は、GPR17 が以下のことを示している。a )成熟オリゴデンドロサイトの前駆細胞で高度に発現しているが、成熟オリゴデンドロサイトでは発現していない。これは、前駆細胞が最終的なオリゴデンドロサイト分化に進むためには、GPR17 がダウンレギュレーションされる必要があることを示唆している。b )ウリジン、ウリジン二リン酸(UDP)、UDP-グルコースによって活性化され、外向きK+ チャネルと、オリゴデンドロサイト前駆細胞における前述の成熟反応を刺激する。c ) LTC4 および LTD4 によっても活性化される。d )虚血、実験的自己免疫性脳脊髄炎、局所脱髄を起こしている動物モデルの中枢神経系(CNS) 組織、ならびに虚血、外傷、多発性硬化症による脳損傷を患っているヒトの CNS 組織で、より高度に発現している。e )損傷したニューロンで発現し、マウス脊髄挫滅モデルにおけるこれらのニューロンの急速な死とクリアランスに関連している。f) GPR17 欠損マウスにおける脊髄損傷の程度の増加に基づいて、後者のモデルにおける脊髄損傷の程度を軽減する働きがあること、g) GPR17 拮抗薬モンテルカストの効果と GPR17 欠損の効果に基づいて、加齢に伴う認知障害のラットモデルにおいて炎症を軽減し、海馬の神経新生を促進し、学習と記憶を改善する働きがあること。これらの研究は、GPR17 が CNS の損傷センサーであり、老化を含むさまざまな障害によって引き起こされる損傷ニューロンの除去および/または再髄鞘形成を促進することで、この損傷の解決に関与していることを示唆している。[7] [13] [14] [15]
GPR17遺伝子はFOXO1を介した食物摂取反応を制御することもわかっている。[16]
臨床的意義
GPR17は、ヒトの多発性硬化症や外傷性脳損傷の治療における潜在的な薬理学的標的として提案されている。 [7] [15] [17]
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000052229 – Ensembl、2017 年 5 月
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- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
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