フリーデル・クラフツ反応

フリーデル・クラフツ反応は、 1877年にチャールズ・フリーデルとジェームズ・クラフツによって開発された、芳香族環に置換基を結合させる一連の反応である。^{[1]フリーデル・クラフツ反応には、}アルキル化反応とアシル化反応の2つの主なタイプがある。どちらも求電子芳香族置換反応によって進行する。^{[2] [3] [4] [5]}

商業用途では、アルキル化剤は一般にアルケンであり、業界で実施されている最大規模の反応の一部です。このようなアルキル化は、例えばベンゼンとエチレンからポリスチレンの前駆体であるエチルベンゼンを生産する場合や、クメンプロセスでベンゼンとプロペンからクメンを生産する場合など、産業上非常に重要です。

工業生産では通常、ゼオライト由来の固体酸が触媒として使用されます。

フリーデル・クラフツアルキル化は芳香族環のアルキル化を伴う。伝統的にアルキル化剤はアルキルハライドである。多くのアルキル化剤をアルキルハライドの代わりに使用することができる。例えば、エノンやエポキシドはプロトンの存在下で使用することができる。この反応では通常、アルキル化剤の求電子性を高めるために触媒として塩化アルミニウムなどの強いルイス酸が使用される。^[6]

この反応は、アルキル基がフリーデル・クラフツ反応の活性剤であるため、生成物が反応物よりも求核性が高いという欠点がある。その結果、過剰アルキル化が起こる可能性がある。しかし、立体障害を利用して連続アルキル化サイクルの数を制限することができる。例えば、1,4-ジメトキシベンゼンのt-ブチル化では、2回のアルキル化サイクルで得られた生成物と、3つの可能な異性体のうちの1つだけが得られる。^[7]

さらに、この反応は、5員環または6員環が形成される分子内意味での第一級アルキルハライドにのみ有効である。分子間の場合、反応は第三級アルキル化剤、一部の第二級アルキル化剤（カルボカチオン転位が退化するもの）、または安定化カルボカチオン（ベンジルまたはアリルのものなど）を生成するアルキル化剤に限定される。第一級アルキルハライドの場合、カルボカチオン様錯体（R ⁽⁺⁾ ---X---Al ^(-) Cl _{3 ）は}カルボカチオン 転位反応を起こし、ほぼ例外なく第二級または第三級カルボカチオン由来の転位生成物を与える。^[8]

アルケンのプロトン化により求電子剤であるカルボカチオンが生成される。実験室規模の例としては、硫酸触媒を用いてベンゼンとメタリルクロリドからネオフィルクロリドを合成した例がある。^[9]

第一級アルキルハライドの一般的な反応機構を以下に示す。^[8]

第一級（場合によっては第二級）アルキルハライドの場合、遊離カルボカチオンではなく、ルイス酸とのカルボカチオン様錯体[R ⁽⁺⁾ ---(X---MX _n ) ^(–) ]が関与している可能性が高くなります。

フリーデル・クラフツアルキル化は可逆的である。これは通常望ましくないが、例えばトランスアルキル化反応を促進するなど、利用することができる。^[10]

この方法はまた、アルキル鎖を保護基として可逆的に付加することも可能であり、 2,6-ジ-tert-ブチルフェノールの酸化カップリングとそれに続く脱アルキル化による4,4'-ビフェノールの合成に工業的に使用されている。^{[11] [12]}

フリーデル・クラフツアシル化は芳香族環のアシル化を伴う。典型的なアシル化剤はアシルクロリドである。 酸無水物やカルボン酸も使用可能である。典型的なルイス酸触媒は三塩化アルミニウムである。しかし、生成物ケトンはAlCl ₃などのルイス酸とかなり安定した錯体を形成するため、触媒が絶えず再生されるフリーデル・クラフツアルキル化の場合とは異なり、通常は化学量論量以上の「触媒」を使用する必要があります。^{[13]反応条件はフリーデル・クラフツアルキル化と同様です。この反応にはアルキル化反応に比べていくつかの利点があります。}カルボニル基の電子吸引効果により、ケトン生成物は常に元の分子よりも反応性が低く、複数のアシル化は発生しません。また、アシルイオンは酸素上に正電荷がある共鳴構造によって安定化される ため、カルボカチオンの再配置は発生しません。

フリーデル・クラフツのアシル化が実行できるかどうかは、アシルクロリド試薬の安定性に依存する。例えば、塩化ホルミルは不安定すぎるため単離することができない。したがって、フリーデル・クラフツ経路によるベンズアルデヒドの合成では、塩化ホルミルをその場で合成する必要がある。これは、塩化アルミニウムと塩化第一銅の混合物の触媒作用により、高圧下でベンゼンを一酸化炭素と塩化水素で処理することによって達成されるガッターマン・コッホ反応によって達成される。フリーデル・クラフツのアシル化によって得られる単純なケトンは、工業的には酸化などの代替方法によって生産される。

反応は、アシル中心の生成を通じて進行します。反応は、AlCl ₄ ^−によるアレニウムイオンの脱プロトン化によって完了し、AlCl ₃触媒が再生されます。しかし、真に触媒的なアルキル化反応とは対照的に、形成されたケトンは中程度のルイス塩基であり、強ルイス酸の三塩化アルミニウムと錯体を形成します。この錯体の形成は、通常、反応条件下では不可逆的です。したがって、化学量論量の AlCl ₃が必要です。錯体は水性後処理で破壊され、目的のケトンが得られます。たとえば、デオキシベンゾインの古典的な合成では、制限試薬であるフェニルアセチルクロリドに対して1.1 当量の AlCl ₃が必要です。 ^[14]場合によっては、一般的にベンゼン環が活性化されている場合、フリーデル・クラフツアシル化は、より穏やかなルイス酸（例えば、Zn(II)塩）またはブレンステッド酸触媒の触媒量で、無水物またはカルボン酸自体をアシル化剤として使用して行うこともできる。

必要に応じて、得られたケトンは、その後、ウォルフ・キシュナー還元またはクレメンゼン還元のいずれかによって、対応するアルカン置換基に還元することができる。最終的な結果は、転位が不可能であることを除いて、フリーデル・クラフツアルキル化と同じである。^[15]

アレーンは特定のアルデヒドやケトンと反応してヒドロキシアルキル化生成物を形成し、例えばグリオキサールのメシチル誘導体とベンゼンの反応がこれに該当する。^[16]

通常どおり、アルデヒド基はフェノンよりも反応性の高い求電子剤です。

この反応は、いくつかの古典的な名前付き反応に関連しています。

• アシル化された反応生成物はクレメンゼン還元またはウォルフ・キシュナー還元によってアルキル化生成物に変換することができる。^[17]
• ガッターマン・コッホ反応はベンゼンからベンズアルデヒドを合成するために用いられる。^[18]
• ガッターマン反応は、アレーンと青酸との反応である。^{[19] [20]}
• フーベン・ヘーシュ反応はアレーンとニトリルの反応である。^[21]
• 芳香族フェニルエステルを反応物とする反応修飾は、フリース転位と呼ばれます。
• ショル反応では、2つのアレーンが直接結合する（フリーデル・クラフツアリール化と呼ばれることもある）。^[22]
• ブランクロロメチル化では、ホルムアルデヒド、塩酸、塩化亜鉛を使用してアレーンにクロロメチル基を付加します。
• ボガート・クック合成（1933）は、1-β-フェニルエチルシクロヘキサノールの脱水と異性化によりフェナントレンのオクタヒドロ誘導体を生成する反応である^[23]

• ケトンのダルゼンス・ネニツェスク合成（1910、1936）では、シクロヘキセンをアセチルクロリドでアシル化してメチルシクロヘキセニルケトンを生成します。
• 関連するネニツェスク還元アシル化（1936）では、飽和 炭化水素が添加され、メチルシクロヘキシルケトンへの還元アシル化が行われる。
• ネンキ反応（1881）は、塩化亜鉛の存在下でフェノールを酸で環アセチル化する反応である。^[24]
• グリーンケミストリーのバリエーションでは、 p-キシレンと2-ブロモブタンのアルキル化において、塩化アルミニウムをグラファイトに置き換えている。このバリエーションは、カルボカチオンの関与が少ないと推測される第一級ハロゲン化物では機能しない。^[25]

フリーデル・クラフツ反応は、いくつかのトリアリールメタンおよびキサンテン 染料の合成に使用されています。^{[26]例としては、2当量の}チモールと無水フタル酸からのチモールフタレイン（pH指示薬）の合成があります。

塩化亜鉛の存在下で無水フタル酸とレゾルシノールを反応させると、蛍光体フルオレセインが得られます。この反応でレゾルシノールを N,N-ジエチルアミノフェノールに置き換えると、ローダミン Bが得られます。

ハワース合成は多環芳香族炭化水素の古典的な合成法である。この反応では、アレーンを無水コハク酸と反応させ、その後生成物をクレメンゼン還元またはウォルフ・キシュナー還元で還元する。最後に、酸を加えて2回目のフリーデル・クラフツアシル化を行う。^[27]

この反応で生成された生成物は同様に還元され、続いて脱水素反応（例えば試薬SeO ₂を使用）が行われ、芳香族環系が拡張されます。^[28]

塩化アルミニウム触媒を用いてクロロホルムと芳香族化合物を反応させると、トリアリールメタンが生成されます。これはトリアリールメタン染料の場合のように、鮮やかな色をしていることが多いです。これは芳香族化合物のベンチテストです。^[29]

• フリーデル家、フランスの科学者の家系
• 水素化脱アルキル化
• トランスアルキル化

• アルキル化:
  • エヴェレット・M・シュルツ、サリー・ミッキー (1949) 「ジフェニルアセトン」(PDF) .有機合成. 29 : 38。
  • リー・アーヴィン・スミス (1930). 「デュレン」(PDF) .有機合成. 10 : 32。
  • CS マーベル、WM スペリー (1928)。「ベンゾフェノン」(PDF)。有機合成。8 : 26。
• アシル化:
  • RE Lutz (1940). 「トランス-ジエンゾエチレン」(PDF) .有機合成. 20 : 29。
  • LF Fieser (1940). 「β-(3-アセナフトイル)プロピオン酸」(PDF) .有機合成. 20 : 1。
  • CFH Allen; WE Barker (1932). 「デオキシベンゾイン」(PDF) .有機合成. 12 : 16。
  • Kamil Paruch、Libor Vyklicky、Thomas J. Katz (2003)。「9,10-ジメトキシフェナントレンおよび3,6-ジアセチル-9,10-ジメトキシフェナントレンの製造」(PDF)。有機合成。80 :227。
  • Roger Adams; CR Noller ( 1925). 「p-ブロモアセトフェノン」(PDF) .有機合成. 5:17。
  • LF フィーザー (1925)。 「β-メチアントラキノン」（PDF）。有機合成。4：43​。
  • ペリー C. リーブス (1977) 「芳香族化合物のカルボキシル化: フェロセンカルボン酸」(PDF) .有機合成. 56 : 28。