ウォルフ・キシュナー還元

ウォルフ・キシュナー還元は有機化学でカルボニル官能基をメチレン基に変換する反応である。^{[1] [2]}複雑な分子合成の文脈では、前段階で中間体を活性化するという合成目的を果たした後にカルボニル基を除去するために最も頻繁に使用される。そのため、この反応には明らかなレトロンは存在しない。この反応は1911年にニコライ・キシュナー^[3]と1912年にルートヴィヒ・ウォルフによって報告された。^[4]

一般的に、反応機構は、まずヒドラジンとケトンまたはアルデヒド基質との縮合によるヒドラゾンのその場での生成を伴う。しかし、場合によっては、予め形成されたヒドラゾンを基質として使用することが有利である（改変を参照）。反応の律速段階は、アルコキシド塩基によるヒドラゾンの脱プロトン化であり、協調的な溶媒媒介プロトン化/脱プロトン化段階によってジイミドアニオンが形成される。このアルキルジイミドが崩壊してN ₂ ^[2]が失われると、溶媒によってプロトン化されて目的の生成物を与えることができるアルキルアニオンが形成される。

ウォルフ・キシュナー還元は、高塩基性条件を必要とするため、塩基に敏感な基質には適していません。場合によっては、立体障害のあるカルボニル基では必要なヒドラゾンの形成が起こらず、反応が妨げられます。しかし、ピロールなどの酸に敏感な官能基を含む化合物や高分子化合物の場合、 この方法は関連するクレメンセン還元よりも優れている場合があります。

ヴォルフ・キシュナー還元は、1911年にN.キシュナー^[3]と1912年にルートヴィヒ・ヴォルフによって独立に発見されました。 ^[4] キシュナーは、粉砕した白金めっき多孔質板を含む熱い水酸化カリウムに予め形成されたヒドラゾンを加えると、対応する炭化水素が形成されることを発見しました。キシュナーの生涯と業績を記した「障害、専制、脱酸素化 - 亡命者からアカデミー会員へ: ニコライ・マトヴェエヴィッチ・キシュナー」と題されたレビューが2013年に出版されました。^[5]

ウルフは後に、密閉管内の セミカルバゾンまたはヒドラゾンのエタノール溶液をナトリウムエトキシドの存在下で 180 °C まで加熱することで同じ結果を達成しました。

キシュナーが開発した方法は、密封管を必要としないという利点があるが、どちらの方法も多くの障害のある基質に適用すると信頼性が低いという問題があった。これらの欠点が、エチレングリコールやトリエチレングリコールなどの高沸点溶媒の使用によって、密封管の必要性を回避しながら反応に必要な高温を可能にする、ウォルフの手順の開発を促進した。^{[6] [7]}これらの初期の改良に続いて、以下に説明するように、他の多くの改良が行われた。

ウォルフ・キシュナー還元の機構は、Szmant らによって研究されている。^{[8] [9] [10] [11]} Szmant の研究によると、この反応の第一段階は、 MOH による末端窒素の脱プロトン化によるヒドラゾンアニオン1の形成である。セミカルバゾンを基質として使用する場合、対応するヒドラゾンへの最初の変換の後に脱プロトン化が続く。^[4]さまざまな機構データから、律速段階では、非局在化したヒドラゾンアニオンの炭素末端に新しい炭素-水素結合が形成されることが示唆されている。このプロトン捕獲は、溶媒による窒素末端の 2 番目のプロトンの引き抜きと協調して起こる。この反応が水酸化物イオンとケトンヒドラゾンの両方で一次反応であるという Szmant の発見は、この機構の提案を支持している。^[12]協調プロセスを可能にするには、数分子の溶媒がこの過程に関与する必要がある。アリールアルデヒド、メチルアリールケトン、ジアリールケトンの詳細なハメット分析^[8]では、非線形関係が示され、著者らはこれを律速段階の複雑さに起因するものとしている。軽度の電子吸引置換基は炭素-水素結合の形成を促進するが、高度の電子吸引置換基は末端窒素の負電荷を減少させ、代わりにNH結合の切断をより困難にするより大きく硬い溶媒和殻を促進する。観察された活性化値の例外的に高い負のエントロピーは、提案された遷移状態における高度な組織化によって説明できる。

さらに、反応速度はヒドロキシル溶媒の濃度とアルコキシド触媒のカチオンに依存することがわかった。反応媒体中にクラウンエーテルが存在すると、イオン対を解離してヒドラゾンアニオン1の反応性を高め、反応速度を高めることができる。 ^[11] ウォルフ・キシュナー還元の最終段階は、プロトン源の存在下でジイミドアニオン2が崩壊して二窒素を失って炭化水素を与え、アルキルアニオン 3 を生成することである。アルキルアニオン 3は溶媒と急速かつ不可逆な酸塩基反応を起こしてアルカンを与える。この高エネルギー中間体の証拠は、分子内トラッピングによって Taber によって得られた。この実験の立体化学的結果は、アルキルラジカルという別の可能性よりも、アルキルアニオン中間体と一致していた。^[13]反応の全体的な推進力は、反応混合物からの窒素ガスの発生である。

ウォルフ・キシュナー還元の改良に注がれた努力の多くは、水の除去によるヒドラゾン中間体のより効率的な形成と、反応温度の上昇によるヒドラゾンの分解速度の高速化に焦点が当てられてきた。^{[6] [7]}最近の改良のいくつかは、より顕著な進歩をもたらし、かなり穏やかな条件下での反応を可能にする。表は、最初の発見以来開発されてきた改良のいくつかの概要を示している。

1946年、黄敏龍は、ケトンのウォルフ・キシュナー還元の改良法を報告した。この方法では、ヒドラゾン形成後に過剰のヒドラジンと水を蒸留により除去した。^{[14] [20]}ヒドラゾン形成で生成された水の温度低下効果により、ヒドラゾンの形成に無水ヒドラジンを使用した場合でも、通常、反応時間が長くなり、反応条件が厳しくなった。改良法は、カルボニル化合物を85%ヒドラジン水和物中で3当量の水酸化ナトリウムとともに還流し、続いて水と過剰のヒドラジンを蒸留し、温度を200℃に上げるというものである。この改良法を用いると、反応時間が大幅に短縮され、収率が向上する。ミンロンの最初の報告では、β- ( p-フェノキシベンゾイル)プロピオン酸をγ- ( p-フェノキシフェニル)酪酸に還元すると、従来の方法では収率が48%であったのに対し、95%の収率で得られることが報告されている。

黄敏龍の最初の改良から9年後、バートンは立体障害のあるカルボニル基の還元法を開発した。^[15]この方法は、水の厳格な排除、高温、長い反応時間、アルコキシド塩基の代わりにジエチレングリコール中のナトリウムを特徴とする。これらの条件下では、通常、障害のあるケトンで発生する問題のいくつかを軽減することができる。例えば、以下に示すステロイド化合物のC ₁₁ -カルボニル基はバートンの条件下ではうまく還元されたが、黄敏龍の条件ではこの変換は起こらなかった。

反応媒体としてグリコールの代わりにDMSOを使用し、予め生成したヒドラゾンをカリウムtert-ブトキシドにゆっくりと添加すると、23℃という低温でも炭化水素の形成を成功させることができます。^{[16] Cramは、溶媒としてDMSOを使用した場合の反応性の高さは、この媒体中のカリウム}tert-ブトキシドの塩基強度が高いためであると考えました。

この修飾は、予め形成されたヒドラゾン基質を単離し、ヒドラゾンを数時間かけて反応混合物に添加する必要があることから、有機合成ではあまり活用されていません。

ヘンベストは、カルボニルヒドラゾンとカリウムtert-ブトキシドを乾燥トルエン中で還流することにより、クラムの方法を拡張した。 ^[17]ヒドラゾンをゆっくりと加える必要はなく、この方法はクラムの修正よりも塩基誘発性副反応を起こしやすいカルボニル化合物に適していることがわかった。例えば、α,β-不飽和エノンの二重結合の移動や、特定のα-置換ケトンの官能基除去は、ヘンベストの条件下では起こりにくいことがわかった。^[21]

トシルヒドラゾンを水素供与性試薬で処理して対応するアルカンを得る方法は、カグリオティ反応として知られている。^{[18] [22]}最初に報告された反応条件は修正され、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはカテコールボランなどの水素供与性試薬は、トシルヒドラゾンを炭化水素に還元することができる。^[23]この反応は比較的温和な条件下で進行するため、元の手順よりも幅広い官能基を許容することができる。還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元は、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、およびクロロ置換基の存在下で行うことができる。これらの条件下では、一級臭素およびヨウ素置換基が求核性水素化物によって置換される。

還元経路はpH、還元剤、基質に敏感です。^{[24] [25]}酸性条件下で起こる可能性の1つは、トシルヒドラゾンのプロトン化に続いてイミニウムイオン1が直接水素化攻撃されることです。結果として生じるトシルヒドラジン誘導体2は、その後p-トルエンスルフィン酸の脱離を受け、ジイミン中間体3を経由して対応する炭化水素に分解します。

このメカニズムのわずかな変化は、アゾヒドラゾンへの互変異性化が誘導効果によって促進されるときに起こる。過渡的アゾヒドラジン4 はその後、トシルヒドラジン誘導体2に還元され、最初の可能性と同様に脱炭酸生成物が得られる。このメカニズムは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの比較的弱い水素化物供与体を使用した場合に機能する。これらのシアノ水素化ホウ素ナトリウムはイミンを還元するほど強力ではないが、イミニウムイオンを還元できることが知られている。

より強力な水素化物供与体を使用すると、酸性条件の使用を回避する異なるメカニズムが作動する。水素化物の供給により中間体5 が得られ、続いて金属スルフィネートが脱離してアゾ中間体6が得られる。この中間体は次に窒素ガスを失って分解し、還元された化合物が得られる。リチウムアルミニウムヒドリドなどの強塩基性の水素化物供与体を使用すると、水素化物の供給前にトシルヒドラゾンの脱プロトン化が起こる可能性がある。中間体アニオン7 は水素化物の攻撃を受け、金属スルフィネートが脱離してアゾアニオン8 が得られる。これは容易にカルバニオン 9に分解し、これがプロトン化されて還元された生成物が得られる。

親反応であるウォルフ・キシュナー還元と同様に、脱炭酸反応は対応するトシルヒドラゾンの生成に失敗するために失敗することが多い。これは立体障害のあるケトンではよくあることで、以下に示す環状アミノケトンの場合がそうであった。^[26]

ヒドラゾンの形成が失敗した場合は、ラネーニッケルによるチオケタール還元やトリエチルホウ素水素化​​ナトリウムとの反応など、代替の還元方法を採用することができます。

α,β-不飽和カルボニルトシルヒドラゾンは二重結合の移動により対応するアルケンに変換される。還元は立体選択的に進行し、E幾何異性体を与える。^[27]

非常に穏やかな方法では、1当量のカテコールボランを使用してα,β-不飽和トシルヒドラゾンを還元します。^[28]

α,β-不飽和トシルヒドラゾンのNaBH ₃ CN還元の機構が重水素標識を用いて検討されている。アルケン形成はイミニウムイオンの水素化物還元によって開始され、続いて二重結合の移動と窒素の押し出しが協調して起こる。^[29] α,β-不飽和トシルヒドラゾン から還元アルケンへの還元的1,3-転位の最終段階としてのアリルジアゼン転位は、プロキラル立体中心を含むアリルジアゼンからsp ^3-立体中心を確立するためにも使用できる。アルコキシ立体中心の影響により、 α,β-不飽和トシルヒドラゾンのジアステレオ選択的還元が起こる。^[30]著者らは、超面転位中にジアゼン水素のプロキラルアルケンの片面へのジアステレオ選択的移動が強制される可能性があると予測した。

2004年、Myersらはカルボニル含有化合物からN-tert-ブチルジメチルシリルヒドラゾンを調製する方法を開発した。 ^[19]これらの生成物は、ケトンをアルカンに変換する際のヒドラゾンの優れた代替品として使用できる。この手順の利点は、反応条件がかなり穏やかで効率が高く、操作が簡単であることだ。Sc (OTf) _{3を触媒として1,2-ビス(} tert-ブチルジメチルシリル)ヒドラジンとアルデヒドおよびケトンを縮合させると、室温で迅速かつ効率的に反応が進行する。N -tert-ブチルジメチルシリルヒドラゾンの生成と還元は、ワンポット手順で高収率で行うことができる。

[この図は間違っています。TBSO-N ではなく、TBS-N のはずです] 新しく開発された方法は、上記のステロイド ケトンの標準的な Huang–Minlon Wolff–Kishner 還元条件 (ヒドラジン水和物、水酸化カリウム、ジエチレングリコール、195 °C) と直接比較されました。中間体N-tert -ブチルジメチルシリルヒドラゾンを経由する還元では 91% の収率であったのに対し、生成物は 79% の収率で得られました。

ウォルフ・キシュナー還元は塩基に敏感な基質には適しておらず、特定の条件下ではカルボニル基の周囲の立体障害によって妨げられる可能性があります。より一般的な副反応のいくつかを以下に示します。

ウォルフ・キシュナー還元でよく見られる副反応は、ヒドラゾンとカルボニル化合物の反応によるアジン形成である。反応中に水を強力に排除することで、ケトン形成を抑制できる。提示された手順のいくつかは、還元前にヒドラゾン化合物を単離する必要がある。生成物の精製中に生成物ヒドラゾンが対応するヒドラジンにさらに変換されると、この操作が複雑になることがある。クラムは、無水ジメチルスルホキシド中のカリウムtert-ブトキシドに、あらかじめ形成されたヒドラゾンを急速に添加すると、アジン形成が促進されることを発見した。^[16]

2番目に主要な副反応は、ケトンまたはアルデヒドを対応するアルコールに還元することです。ヒドラゾンの最初の加水分解の後、遊離カルボニル誘導体はアルコキシドによってカルビノールに還元されます。1924年にアイゼンローアは、トランス-β-デカロンのウォルフ-キシュナー還元の試み中に、かなりの量のヒドロキシデカリンが観察されたと報告しました。^[31]一般に、アルコール形成は、水を排除するか、過剰のヒドラジンを添加することで抑制できます。

キシュナーは初期の研究で、典型的な反応条件下では、カルボニル基のα置換によって脱離が起こり、不飽和炭化水素が得られる場合があることに気付いた。レナードは後にこの反応をさらに発展させ、異なるα置換基が反応結果に与える影響を調査した。^{[21] [32]}彼は、脱離基の立体的かさが増すにつれて脱離量が増加することを発見した。さらに、α-ジアルキルアミノ置換ケトンは一般に還元生成物と脱離生成物の混合物を与えるが、塩基性の低い脱離基ではアルケン生成物のみが形成された。

α,β-エポキシケトンのアリルアルコールへの分解は合成上有用なプロセスにまで拡張され、ウォートン反応として知られている。^[33]

カルボニル基に隣接する歪んだ環のグロブ転位は、エルマンと同僚によって観察されている。 ^{[34]クラムの条件下での}トランス-π-ブロモカンファーのウォルフ-キシュナー還元の試みの間に、リモネンが唯一の生成物として単離された。

同様に、カルボニル基に隣接する歪んだ環の開裂も起こり得る。9β ,19-シクロ-5α-プレグナン-3,11,20-トリオン3,20-ジエチレンケタールをHuang-Minlon条件にかけたところ、11-デオキソ化合物の形成ではなく環の拡大が観察された。^[35]

ウォルフ・キシュナー還元はスコパドゥルシン酸B ^[36] 、アスピドスペルミジン^{[37] [38]}、ジシジオリド^[39]の全 合成に応用されている。黄敏龍によるウォルフ・キシュナー還元の改良は、(±)-アスピドスペルミジンの合成における最終段階の一つである。ウォルフ・キシュナー還元で還元されたカルボニル基は、合成の先行段階に不可欠であった。第三級アミドは反応条件に対して安定しており、続いてリチウムアルミニウムヒドリドによって還元された。^[38]

上記の例で示されているように、アミドは通常、ウォルフ・キシュナー還元の適切な基質ではありません。しかし、コーと同僚は、ねじれたアミドはウォルフ・キシュナー条件下で効率的に還元できることを発見しました。^[40]著者らは、この観察結果を、基質の立体電子的偏向によって「反ブレッド」イミニウムイオンの形成が妨げられ、アルコールとヒドラゾンの形成が促進されることで説明しています。この歪んだ基質のアミド官能基は、ねじれの制約により共鳴安定化が妨げられるため、孤立したアミンおよびケトン官能基と見なすことができます。生成物は、2段階の手順で全収率68%で得られました。

三環式カルボニル化合物は、ウォルフ・キシュナー還元の黄敏龍改良法を用いて還元された。^[41]ケトンを含む三環式アリル酢酸の脱カルボニル化に向けたいくつかの試みは失敗し、ウォルフ・キシュナー還元を可能にするために酢酸官能基を除去する必要があった。最終的に、アリルアルコールはオキシ配管によって導入された。

ウォルフ・キシュナー還元は、キログラム規模で官能化イミダゾール基質の合成にも使用されている。いくつかの代替還元法が検討されたが、テストされた条件はすべて不成功に終わった。大規模なウォルフ・キシュナー還元の安全性に関する懸念に対処し、高度に最適化された手順により良好な収率で生成物が得られた。^[42]

_{アリルジアゼン転位は、アンタスコミシンBのC 21} –C ₃₄フラグメントの合成に使用されました。^[43]ヒドラゾンはカテコールボランで選択的に還元され、過剰の還元剤はチオ硫酸ナトリウムで分解されました。粗反応生成物は、次に酢酸ナトリウムで処理され、1,4-シン異性体を与えました。

• クレメンセン削減
• ウォートン反応
• シャピロ反応

• トッド、D. ウォルフ＝キシュナー還元。Org . React.（アダムス、E.編）; John-Wiley & Sons, Inc.: ロンドン、1948年、4、378
• Hutchins, RO Wolff-Kishner法およびその他のヒドラゾン法によるC=XからCH ₂への還元。Comp . Org. Synth.（編者 Trost, BM、Fleming, I.）; Pergamon: Oxford、1991、8、327
• Lewis, DEウォルフ・キシュナー還元と関連反応。発見と開発; Elsevier: アムステルダム、2019年。ISBN 9780128157275