フィブリノーゲン

フィブリノーゲンα/β鎖ファミリー
2つの異なる結合リガンドを持つ天然鶏フィブリノーゲンの結晶構造
識別子
シンボル	フィブアルファ
パム	PF08702
インタープロ	著作権
SCOP2	1m1j / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

フィブリノーゲン（凝固因子 I）は、肝臓で生成される糖タンパク質 複合体で、 ^{[1]すべての}脊椎動物の血液中を循環しています。^{[2]組織や血管の損傷時に、フィブリノーゲンは}トロンビンによって酵素的にフィブリンに変換され、その後フィブリンベースの血栓になります。フィブリン血栓は、主に血管を閉塞して出血を止める働きをします。フィブリンはトロンビンと結合してその活性を低下させます。この活性は、抗トロンビン Iとも呼ばれ、凝固を制限します。^{[1]フィブリンは、}血小板と内皮細胞の拡散、組織線維芽細胞の増殖、毛細血管の形成、血管新生にも関与し、それによって血行再建と創傷治癒を促進します。^[3]

フィブリノゲンの減少や機能不全は、さまざまな先天性および後天性のヒトフィブリノゲン関連疾患で発生します。これらの疾患は、重篤な病的出血や血栓症を呈する可能性のある稀な疾患群です。これらの疾患は、それぞれ血中フィブリノゲン濃度の補充と血液凝固の抑制によって治療されます。^{[4] [5]}これらの疾患は、特定の肝臓疾患や腎臓疾患の原因となることもあります。^[1]

フィブリノーゲンは「陽性」の急性期タンパク質であり、全身性炎症、組織損傷、その他の特定の事象に反応して血中濃度が上昇します。また、さまざまな癌でも上昇します。炎症、癌、その他の病状におけるフィブリノーゲン濃度の上昇は、これらの病状に伴う血栓症や血管損傷の原因であると考えられています。^{[6] [7]}

フィブリノーゲンは、主に肝臓の肝細胞によって作られ、血液中に分泌される。内皮細胞も少量のフィブリノーゲンを作ることが報告されているが、このフィブリノーゲンは十分に特徴付けられていない。血小板とその前駆細胞である骨髄巨核球は、かつてはフィブリノーゲンを作ると考えられていたが、現在では糖タンパク質を取り込んで貯蔵することはあっても作らないことがわかっている。^{[4] [7]}最終的に分泌される肝細胞由来の糖タンパク質は2つの三量体で構成され、各三量体は3つの異なるポリペプチド鎖、FGA遺伝子によってコードされるフィブリノーゲンアルファ鎖（Aα鎖またはα鎖とも呼ばれる）、FGB遺伝子によってコードされるフィブリノーゲンベータ鎖（Bβ鎖またはβ鎖とも呼ばれる）、およびFGG遺伝子によってコードされるフィブリノーゲンガンマ鎖（γ鎖とも呼ばれる）で構成される。これら3つの遺伝子はすべて、ヒト染色体4の長腕または「q」腕（それぞれ4q31.3、4q31.3、4q32.1の位置）に位置しています。 ^[1]

FGA遺伝子の選択的スプライシングにより、Aαのマイナーな拡張アイソフォームであるAαEが生成され、循環フィブリノゲンの1～3％でAαを置き換えます。FGG遺伝子の選択的スプライシングにより、γのマイナーなアイソフォームであるγ'が生成され、循環フィブリノゲンの8～10％でγを置き換えます。FGBは選択的スプライシングされません。したがって、最終的なフィブリノゲン産物は主にAα、Bβ、γ鎖で構成され、そのわずかな割合でAαおよび/またはγ鎖の代わりにAαEおよび/またはγ'鎖が含まれます。3つの遺伝子は、完全には解明されていないメカニズムによって協調して転写および翻訳されます。 ^{[8] [9] [10] [11] [12]}これら3つのフィブリノゲン遺伝子の協調的な転写は、炎症や組織損傷などの全身状態によって急速かつ大幅に増加します。これらの全身的条件下で産生されるインターロイキン6やインターロイキン1βなどのサイトカインは、この転写の上方制御に関与していると思われる。^[11]

Aα、Bβ、γ鎖は小胞体（ER）上で協調的に転写・翻訳され、そのペプチド鎖はERに送られ、シグナルペプチド部分は除去される。ER内では、3つの鎖は最初にAαγとBβγの二量体に組み立てられ、次にAαBβγ三量体、最後に（AαBβγ）_{2六量体、すなわち多数の}ジスルフィド結合で結合した2つのAαBβγ三量体に組み立てられる。六量体はゴルジ体に移され、そこでグリコシル化、水酸化、硫酸化、リン酸化されて、血液中に分泌される成熟フィブリノゲン糖タンパク質を形成する。^{[10] [12]成熟フィブリノゲンは、直径が8～15}オングストローム（Å）と推定される非常に細い糸でまとめられた3つの結節の長く柔軟なタンパク質配列として配置されている 。両端の結節（D領域またはドメインと呼ばれる）はBβ鎖とγ鎖で構成されている点で似ていますが、中央のわずかに小さい結節（E領域またはドメインと呼ばれる）は2つの絡み合ったAαアルファ鎖で構成されています。影の長さの測定によると、結節の直径は50〜70Åの範囲です。乾燥した分子の長さは475±25Åです。^[14]

フィブリノーゲン分子は、可溶性血漿 糖タンパク質として循環しており、その分子量は典型的には～340～～420  kDa（キロダルトン）^[15]（Aα鎖とAαE鎖、γ鎖とγ'鎖、炭水化物含有量[～4～～10%w/w]によって異なる）。9 × 47.5 × 6 nmの棒状で、生理的pHでは負の電荷を帯びている（等電点～～5.5～～6.5、例えばpH 5.8 ^{[16] [17] ）。}血漿中のフィブリノーゲンの正常濃度は150～400 mg/dlで、この範囲よりかなり下または上の濃度は病的な出血や血栓症と関連している。フィブリノーゲンの循環半減期は～4日である。 ^[12]

血液凝固の際、トロンビンはフィブリノーゲンのAα鎖とBβ鎖のN末端を攻撃し、個々のフィブリン鎖と、それぞれの鎖から派生した2つの小さなポリペプチド、フィブリノペプチドAとBを形成します。個々のフィブリン鎖はその後重合し、血液因子XIIIaによって他のフィブリン鎖と架橋されて、成熟したフィブリン血栓の形成の基礎となる広範囲に相互接続されたフィブリンネットワークを形成します。^{[3] [7] [18]フィブリンを形成することに加えて、フィブリノーゲンは血小板の}GpIIb/IIIa表面膜フィブリノーゲン受容体に結合して血小板間に橋を形成し、血小板を活性化することで血液凝固を促進します。 [ ^18]

フィブリンは、少なくとも 2 つの重要なメカニズムによって、血栓形成を制限し、形成された血栓を分解する役割を果たしています。まず、フィブリンはトロンビンに対する 3 つの低親和性結合部位 (フィブリンの E ドメインに 2 つ、D ドメインに 1 つ) を有し、この結合によりトロンビンがフィブリノーゲンを攻撃するのを防ぎます。^{[18]次に、フィブリンの Aα 鎖は、}組織プラスミノーゲン活性化因子によって活性化されるプラスミンの量を少なくとも 100 倍加速します。プラスミンは血栓を分解します。^{[5] [18] [3] [7]}プラスミンがフィブリンを攻撃すると、D ダイマー(DD ダイマーとも呼ばれる) が放出されます。血液中のこれらのダイマーの検出は、線溶の臨床検査として使用されます。^[5]

フィブリノーゲンの量や質のいくつかの障害は、病的な出血、病的な血液凝固、および/または肝臓、腎臓、その他の組織へのフィブリノーゲンの沈着を引き起こします。

先天性無フィブリノーゲン血症はまれで、一般的には常染色体劣性遺伝性疾患で、フィブリノーゲン（典型的には血漿フィブリノーゲン濃度）の不足により血液が凝固しないが、時には極めて低いレベル、例えば10 mg/dl未満で検出される。この重篤な疾患は通常、FGA、FGB、またはFBG遺伝子のいずれかの母親と父親の両方のコピーの変異によって引き起こされる。変異はほぼ完全な遺伝的浸透性を有し、基本的にすべてのホモ接合性保有者は、出血や血栓症の頻繁で時には生命を脅かすエピソードを経験している。病的な出血は人生の早い段階で発生し、例えば出生時に臍からの過度の出血として見られることが多い。^[4]

先天性低フィブリノーゲン血症は、フィブリノーゲン濃度の低下（血漿フィブリノーゲンは通常 150 mg/dl 未満だが 50 mg/dl 超）により血液が正常に凝固しないまれな遺伝性疾患です。この疾患は、親のFGA、FGB、またはFBG遺伝子の 1 つにのみ破壊的な変異がみられることによるもので、遺伝的浸透度は低く、欠陥遺伝子を持つ家族の一部のみが症状を呈します。血漿フィブリノーゲン濃度が低い人に多くみられるこの疾患の症状には、典型的には小児期後期または成人期に始まる断続的な出血や血栓症などがあります。^[4]

フィブリノゲン蓄積症は極めて稀な疾患である。これは先天性低フィブリノゲン血症の一種で、FGG遺伝子の1コピーに特定の遺伝的変異が生じ、フィブリノゲン産物が肝細胞に蓄積して損傷を引き起こす。この疾患はFGAまたはFGB変異では報告されていない。これらのFGG変異の症状は浸透率が低い。この疾患で検出される血漿フィブリノゲン濃度（通常は150未満だが50 mg/dl超）は、正常な遺伝子によって生成されるフィブリノゲンを反映している。フィブリノゲン蓄積症は異常出血や血栓症を引き起こす可能性があるが、肝硬変を引き起こすこともあるという点で特徴付けられる。^[19]

先天性フィブリノゲン異常血症は、血漿フィブリノゲンが、片方の親から受け継いだ変異したFGA、FGB、またはFBG遺伝子によって作られた機能不全のフィブリノゲンと、もう一方の親から受け継いだ正常な遺伝子によって作られた正常なフィブリノゲンから構成される、まれな常染色体優性遺伝疾患です。この二重性を反映して、免疫学的方法で測定された血漿フィブリノゲン値は正常 (>150 mg/dl) ですが、血栓形成法で測定すると約 50% 低くなります。この疾患は浸透率が低く、異常な遺伝子を持つ一部の人だけが異常出血や血栓症の症状を示します。^[20]

遺伝性フィブリノーゲン Aα 鎖アミロイドーシスは、FGA遺伝子の 2 つのコピーのうちの 1 つに変異が生じることで起こる常染色体優性の極めて稀な遺伝性疾患です。これは先天性フィブリノーゲン異常血症の一種で、特定の変異によって異常なフィブリノーゲンが生成され、それが血液中を循環しながら徐々に腎臓に蓄積します。この蓄積は、時間の経過とともに家族性腎アミロイドーシスの一種につながります。血漿フィブリノーゲン濃度は、他の種類の先天性フィブリノーゲン異常血症で見られる値と同様です。フィブリノーゲン Aα 鎖アミロイドーシスは、異常出血や血栓症とは関連がありません。^[21]

後天性異常フィブリノゲン血症は、循環するフィブリノゲンが、さまざまな後天性疾患が原因で、少なくとも部分的に機能不全のフィブリノゲンから構成される稀な疾患です。この疾患の原因としてよく研究されているものの 1 つに、肝細胞癌、慢性活動性肝炎、肝硬変、胆道閉塞による黄疸などの重篤な肝疾患があります。疾患のある肝臓は、正常に機能するアミノ酸配列を持つフィブリノゲンを合成しますが、ゴルジ体を通過する際に誤ってグリコシル化(つまり、糖残基の量が間違っている) されます。誤ってグリコシル化されたフィブリノゲンは機能不全であり、出血や血液凝固の病的なエピソードを引き起こす可能性があります。他には、あまりよくわかっていない原因としては、血中異常免疫グロブリンや他のタンパク質がフィブリノーゲンの機能を妨げる形質細胞疾患や自己免疫疾患、まれに癌や薬剤（イソトレチノイン、グルココルチコイド、抗白血病薬）の毒性などが挙げられます。^[18]

先天性低フィブリノゲン血症は、免疫学的に検出される血漿フィブリノゲンの低レベル（すなわち、150 mg/dl未満）が、少なくとも部分的に機能不全のフィブリノゲンで構成されている稀な遺伝性疾患である。この疾患は、典型的には遺伝性フィブリノゲン遺伝子の両方の変異を反映しており、そのうちの1つは機能不全のフィブリノゲンを生成し、もう1つは低量のフィブリノゲンを生成する。この疾患は浸透率が低いものの、通常は先天性フィブリノゲン異常血症よりも重篤であるが、後者の疾患と同様に、出血および/または血液凝固の病的なエピソードを引き起こす。^[22]

クリオフィブリノゲン血症は、低温でフィブリノゲンが沈殿する後天性疾患であり、フィブリノゲン、フィブリン、およびその他の循環タンパク質の血管内沈殿を引き起こし、さまざまな組織や身体の末端に梗塞を引き起こします。クリオグロブリン血症は、基礎にある関連疾患の証拠がない場合、すなわち原発性クリオグロブリン血症（本態性クリオグロブリン血症とも呼ばれる）または、より一般的には、基礎疾患の証拠がある場合、すなわち二次性クリオグロブリン血症として発生することがあります。二次性クリオフィブリノゲン血症は、感染症（症例の約 12 %）、悪性または前癌性疾患（21 %）、血管炎（25 %）、および自己免疫疾患（42 %）の患者に発症する可能性があります。これらの症例では、クリオフィビノゲン血症が組織損傷やその他の症状を引き起こす場合と引き起こさない場合があり、これらの疾患とクリオフィブリノゲン血症の発症との実際の因果関係は不明です。クリオフィブリノゲン血症は特定の薬物の摂取と関連して発生することもある。^{[23] [24] [25] [26]}

後天性低フィブリノゲン血症は、外傷、播種性血管内凝固症候群の特定の段階、敗血症などにより過剰消費され、循環するフィブリノゲンが不足する状態です。また、失血や赤血球濃縮液やその他のフィブリノゲン含有量の少ない全血代替物による輸血による血液希釈によっても起こることがあります。 ^[27]

フィブリノゲン疾患の臨床分析では、通常、以下の一連のステップを使用して血液凝固を測定します。^[28]フィブリノゲン値が高い場合、特に心血管疾患に関連しています（> 3.43 g/L）。^{[説明が必要]フィブリノゲンは}急性期タンパク質であるため、あらゆる形態の炎症で上昇する可能性があります。たとえば、歯周病の初期段階のヒトの歯肉組織では特に顕著です。^{[29] [30]}

• 血液凝固は、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、トロンビン時間、および/またはレプチラーゼ時間などの標準検査を使用して測定されます。通常、フィブリノーゲン レベルが低い場合やフィブリノーゲンが機能不全の場合、これらの時間は長くなりますが、フィブリノーゲンが欠乏している場合 (つまり、無フィブリノーゲン血症)、これらの時間は無限に長くなります。
• フィブリノゲン濃度は、免疫測定法^{[要出典]、またはクラウスフィブリノゲンアッセイや}プロトロンビンベースの方法などの凝固アッセイによって静脈血から分離された血漿で測定されます。 ^[31]正常値は、使用する方法によって異なりますが、約1.5〜3 g/Lです。これらの値は、異常フィブリノゲン血症では正常（つまり1.5〜3 g/L）、低フィブリノゲン血症および低異常フィブリノゲン血症では低下（つまり<1.5 g/L）、無フィブリノゲン血症では存在しません（つまり<0.02 g/L）。
• フィブリノーゲンの機能レベルは、凝固を誘発した血漿で測定されます。この検査で凝固したフィブリノーゲンのレベルは、低フィブリノーゲン血症、低異常フィブリノーゲン血症、異常フィブリノーゲン血症では低下し、無フィブリノーゲン血症では検出されません。
• 機能性フィブリノーゲン/抗原性フィブリノーゲン濃度は、低フィブリノーゲン血症、低異常フィブリノーゲン血症、および異常線維化血症では 0.7 g/L 未満であり、無フィブリノーゲン血症では該当しません。
• フィブリノーゲン分析は、トロンボエラストメトリーによって全血サンプルで検査することもできます。この分析では、全血で起こる凝固とそれに続く線維素溶解中の凝固因子、その阻害剤、抗凝固薬、および血球（特に血小板）の相互作用を調べます。この検査では、止血効果と最大凝血塊硬度に関する情報が得られ、フィブリンと血小板の相互作用と線維素溶解速度に関する追加情報が得られます（トロンボエラストメトリーを参照）。
• 走査型電子顕微鏡と共焦点レーザー走査顕微鏡による in vitro で形成された血栓の検査により、フィブリン血栓の密度と構造に関する情報が得られます。
• フィブリノーゲン取り込み試験またはフィブリノーゲンスキャンは、以前は深部静脈血栓症の検出に使用されていました。この方法では、放射性標識フィブリノーゲン（通常は放射性ヨウ素）を患者に投与し、血栓に取り込ませてシンチグラフィーで検出します。

機能的に正常なフィブリノゲン濃度は、妊娠していない人の平均 3 g/L と比較して、妊娠中は平均 4.5 グラム/リットル (g/L) に増加します。また、さまざまな形態の癌、特に胃癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌でも増加する可能性があります。これらの場合、高フィブリノゲン血症が病的血栓症の発症に寄与する可能性があります。トルソー症候群と呼ばれる移動性表在静脈血栓症の特定のパターンは、これらの癌に発生し、他のすべての兆候や症状に先行する場合があります。^{[7] [32]高フィブリノゲン血症は}、新生児の遷延性肺高血圧症^[33]や術後血栓症の原因としても関連付けられています。 ^[34]急性または亜急性末梢動脈および動脈バイパス閉塞に対するカテーテル誘導血栓溶解療法中の出血性合併症の予測因子として、高フィブリノーゲンレベルが提案されてきた。^[35]しかし、2016年1月までに入手可能な文献の系統的レビューでは、カテーテル誘導血栓溶解療法後の出血性合併症を予測するための血漿フィブリノーゲンレベルの予測値は証明されていないことが判明した。^[36]

1905年にポール・モラウィッツはフィブリノーゲンについて記述した。^[37]

ウィキメディア・コモンズには、フィブリノゲンに関連するメディアがあります。

• ジェニファー・マクドウォール/インタープロ：今月のタンパク質：フィブリノーゲン。
• Peter D'Eustachio/リアクトーム:フィブリノーゲン → フィブリンモノマー + 2 フィブリノペプチド A + 2 フィブリノペプチド B
• カーン アカデミー メディシン (YouTube):凝固 1 - 血液凝固はどのようにして作られるのでしょうか?
• PDBe-KBのUniProt : P02671 (フィブリノーゲン アルファ鎖)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
• PDBe-KBのUniProt : P02675 (フィブリノーゲン ベータ チェーン)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
• PDBe-KBのUniProt : P02679 (フィブリノーゲン ガンマ鎖)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。