便中微生物移植

便中微生物移植
大腸菌（10,000倍）
その他の名前	糞便細菌療法、糞便輸血、糞便移植、便移植
専門	消化器内科
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糞便微生物移植（FMT ）は、便移植とも呼ばれ、^[2]健康な人の糞便中の細菌やその他の微生物を別の人に移すプロセスです。FMTは、クロストリディオイデス・ディフィシル感染症（CDI）の効果的な治療法です。^{[3] [4] [5]再発性CDIの場合、FMTは}バンコマイシン単独よりも効果的であり、最初の指標感染後の転帰を改善する可能性があります。^{[3] [5] [6]}

副作用には感染症のリスクが含まれる可能性があるため、ドナーは病原体の検査を受ける必要がある。^[7]

CDIがより一般的になるにつれて、FMTはますます注目を集めており、一部の専門家はCDIの第一選択療法となるよう求めています。^{[8] FMTは、}大腸炎、便秘、過敏性腸症候群などの他の胃腸疾患や、多発性硬化症やパーキンソン病などの神経疾患の治療に実験的に使用されています。^{[9] [10]}米国では、2013年からヒトの糞便が実験薬として規制されています。英国では、FMT規制は医薬品・医療製品規制庁の管轄下にあります。^[11]

糞便微生物移植は、抗生物質が効かなかったCDI患者、または抗生物質投与後に病気が再発した患者に対して、約85～90％の効果があります。^{[12] [13]} CDI患者のほとんどは、1回のFMT治療で回復します。^{[8] [14] [15]}

2009年の研究では、糞便微生物移植は効果的で簡単な処置であり、抗生物質の継続投与よりも費用対効果が高く、抗生物質耐性の発生率を低下させることが判明した。^[16]

抗生物質に比べてその異常な性質と侵襲性、感染伝播の潜在的なリスクの認識、ドナー便に対するメディケアの補償がないことから、一部の医療専門家によって「最後の手段」と考えられていたが、感染症の専門家やその他の学会による意見表明[ 14 ^{]は、FMTを再発性CDIの}標準治療として受け入れ、米国でメディケアの補償を受ける方向に動いている。^[17]

症状の悪化や重篤な再発を伴うC.difficile感染症患者に対しては、内視鏡的FMTを第一選択治療に引き上げることが推奨されている。^[8]

2022年11月には、オーストラリアで糞便微生物移植（バイオミクトラ）が医療用として承認され、^{[1] [18]}、米国では生きた糞便微生物（レビオタ）が医療用として承認されました。 ^[19]

糞便微生物胞子（Vowst）は、2023年4月に米国で医療用として承認されました。^{[20] [21]これは、}経口摂取される最初の糞便微生物製品です。^[20]

1988年5月、オーストラリアのトーマス・ボロディ教授は、FMTを用いて初めて潰瘍性大腸炎の患者を治療し、長期にわたる症状の解消に至った。^[22]それに続いて、ジャスティン・D・ベネットは、FMTを用いてベネット自身の大腸炎を逆転させた最初の症例報告を発表した。^[23]クロストリジウム・ディフィシルは1回のFMT注入で容易に根絶されるが、潰瘍性大腸炎の場合はそうではないようだ。FMTによる潰瘍性大腸炎治療の発表された経験は、長期にわたる寛解または治癒を達成するには、複数回かつ反復的な注入が必要であることを示している。^{[22] [24]}

抗PD-1免疫療法ドナーからのFMTが免疫療法抵抗性患者の治療反応を促進できるかどうかを評価するための臨床試験が進行中である。^{[25] [26]}

かつては自然療法と関連付けられていましたが、^[27]糞便微生物移植による自閉症スペクトラム障害の治療に関する真剣な研究が行われてきました。そのような研究の1つは中国の上海で行われ、^[28]アリゾナ州立大学が主導した以前の研究もありました。^[29]アリゾナの治療法は米国特許（#11,202,808）を取得しており、 ^[30]研究者はFDAの承認を望んでいます。^[31]

2016年時点では、副作用はほとんどわかっていませんでした。^[32]副作用には、細菌性血液感染症、発熱、SIRS様症候群、炎症性腸疾患の既往歴のある人における同疾患の悪化、鼓腸、下痢、便秘、不整脈、腹部膨満、腹痛、便秘、けいれん、吐き気など、通常は処置後すぐに解消する軽度の消化器疾患が含まれています。^{[32] [33]また、} COVID-19が広がるのではないかとの懸念もあります。^[34]

2019年に米国で薬剤耐性菌を含むFMTを受けた人が死亡し、同じ移植を受けた別の人も感染した。^{[35] [36]}米国食品医薬品局（FDA）は、不適切にスクリーニングされたドナーからの材料を移植することで生命を脅かす可能性のある結果が生じる可能性があると警告した。^[35]

FMTの最適な実施については、エビデンスに基づいたコンセンサスガイドラインがあります。このような文書には、材料の準備、ドナーの選択とスクリーニング、FMTの実施を含むFMTの手順が概説されています。^{[11] [14] [37] [38]}

腸内細菌叢は、消化管に沿って生息するすべての微生物から構成され、その中には常在菌、共生菌、病原菌が含まれます。FMTとは、細菌や天然抗菌物質を含む糞便を健康な個体から病気の受容者に移すことです。^[14]

この処置の準備には、ドナー候補者の慎重な選択とスクリーニングが必要である。スクリーニングの容易さから近親者が選ばれることが多いが^{[14] [37] [39] 、活動性}C. diff.の治療の場合、家族や親密な接触者自身がキャリアである可能性が高い。^[14]このスクリーニングには、病歴質問票、さまざまな慢性疾患のスクリーニング（過敏性腸疾患、クローン病、消化管癌など）^{[37] [40] [41] [42] 、病原性消化管感染症（} CMV、C. diff.、サルモネラ、ジアルジア、消化管寄生虫など）の臨床検査が含まれる。 ^{[14] [37] [41]}

実験室基準は合意されていないため、^[41]効果的な治療のために準備するサンプルの量についての推奨事項はさまざまであり、糞便材料は30〜100グラム（1.1〜3.5オンス）に及びます。^{[13] [37] [39] [42]}新鮮な便は便内の細菌の生存率を高めるために使用され^{[41] [42]}、サンプルは6〜8時間以内に準備されます。^{[37] [41] [42]次に、サンプルを通常の生理食塩水、 [37] [41]}滅菌水、^{[37] [41]}または4％ミルクでサンプルの2.5〜5倍の量に希釈します。^[14]サンプルと溶媒を乳鉢と乳棒で混ぜる場所もあれば、^[42]ブレンダーを使用する場所もあります。^{[ 37] [41] [42]}ブレンダーの使用には、空気が混入して効能が低下する恐れがある^[9]ことや、糞便がエアロゾル化して調製エリアを汚染する恐れがあることが懸念されている。 [37] ^[42]次に、懸濁液をフィルターで濾過し、投与容器に移す。^{[37] [41] [42]}懸濁液を後で使用する場合は、10%グリセロールで希釈してから凍結することができ、^{[37] [41] [42]}新鮮なサンプルと比較して効能を失うことなく使用することができる。^{[37] [39]}次に、糞便移植材料を調製し、予防措置が講じられるように臨床環境で投与する。^[9]

懸濁液にした後、糞便は経鼻胃管や経鼻十二指腸管、大腸内視鏡、または留置浣腸器で投与することができる。^[14]

糞便微生物移植の背後にある仮説の 1 つは、細菌干渉の概念、すなわち、競合的ニッチ排除などによって無害な細菌を使用して病原性生物を排除するという概念に基づいています。 ^[43] CDI の場合、C. difficile病原体が特定できます。^[44]最近、5 人の患者を対象としたパイロット スタディで、再発性 CDI の治療において、滅菌糞便濾液が従来の FMT と同等の有効性を持つことが実証されました。^[45]この研究の結論は、可溶性濾液成分 (バクテリオファージ、代謝物、および/または酵素などの細菌成分など) が、FMT の有効性の重要なメディエーターである可能性があり、無傷の細菌ではないというものでした。現在では、 CDI 患者および再発性 CDI のバイオリアクター モデルからのヒト糞便サンプルでは、​​短鎖脂肪酸の 吉草酸がFMT によって回復しますが、抗生物質の中止だけでは回復しないことが実証されています。^[46]そのため、これがFMTの有効性の重要な媒介因子である可能性があります。他の研究では、FMTが成功した後（レシピエントにドナーバクテリオファージが定着）、腸内バクテリオファージプロファイルに急速に変化が現れますが、その変化はよく維持されることが確認されています。 ^{[47] [48]}そのため、これはもう一つの重要な関心分野です。

対照的に、潰瘍性大腸炎などの他の疾患の場合、単一の原因はまだ特定されていません。^[49]しかし、潰瘍性大腸炎の治療としてのFMT後の腸内微生物叢とメタボロームの変化の分析により、いくつかの興味深い候補が特定されました。^[50]

食中毒や下痢の治療薬としてドナーの糞便が初めて使用されたのは、4世紀に中国人洪葛が『救急医学ハンドブック』に記録したことだ。1200年後、明代の医師李時珍は、新鮮な便、乾燥した便、発酵させた便を含む「黄湯」（別名「ゴールデンシロップ」）を腹部疾患の治療に使用した。^[51]「黄湯」は糞便と水で作られ、患者が飲んだ。^[52]

ベドウィンは「新鮮で温かいラクダの糞」の摂取も細菌性赤痢の治療薬として推奨してきた。その効能はおそらく枯草菌が産生する抗菌性サブチリシンによるもので、第二次世界大戦中にドイツアフリカ軍団の兵士によって逸話的に確認された。^[53]しかし、この話はおそらく神話であり、独立した調査ではこれらの主張のいずれも検証できなかった。^[54]

西洋医学におけるFMTの最初の使用は、1958年にコロラド州の外科医チームであるベン・アイズマンと同僚によって発表されました。彼らは、劇症偽膜性大腸炎（C.ディフィシルが原因であることが知られる前）の重篤な患者4人を便浣腸で治療し、その結果、急速に健康を取り戻しました。^[55] 20年以上にわたり、FMTは、現代のFMT提唱者であるトーマス・ボロディによってファイブ・ドックの消化器疾患センターで治療オプションの1つとして提供されてきました。1988年5月、彼らのグループはFMTを使用して最初の潰瘍性大腸炎患者を治療し、その結果、長期的にすべての兆候と症状が完全に解消されました。^{[22] 1989年には、便秘、下痢、腹痛、潰瘍性大腸炎、}クローン病の患者合計55人をFMTで治療しました。 FMT後、20人の患者が「治癒」したと判断され、さらに9人の患者で症状の軽減がみられました。^[56]便移植は、抗生物質が効かなかった重度のクロストリジウム・ディフィシル菌定着患者において約90％の効果があると考えられています。[ 12 ^]

クロストリジウム・ディフィシル感染症に関する最初のランダム化比較試験は2013年1月に発表されました。^[3] FMTの有効性により研究は早期に中止され、患者の81%が1回の注入後に治癒し、90%以上が2回目の注入後に治癒しました。

それ以来、様々な機関が様々な病状の治療選択肢としてFMTを提供してきました。^[22]

臨床試験や科学論文の数から判断すると、FMTへの関心は2012年と2013年に高まりました。^[57]

米国では、FDAが2013年2月に「移植のための糞便微生物叢」と題する公開会議を開催すると発表し、同会議は2013年5月2日〜3日に開催された。^{[58] [59]} 2013年5月、FDAはヒトの糞便を医薬品として規制していることも発表した。^[60]米国消化器病学会（AGA）、米国消化器病学会（ACG）、米国消化器内視鏡学会（ASGE）、北米小児消化器病・肝臓病・栄養学会（NASPGHAN）は説明を求め、FDA生物学的製剤評価研究センター（CBER）は、FMTは公衆衛生サービス法で定義された生物学的製品の定義、および連邦食品・医薬品・化粧品法の意味での医薬品の定義に該当すると述べた。^[61] FMTは病気や症状の予防、治療、治癒に使用され、体の構造や機能に影響を与えることを意図しているため、「そのような用途の製品」には治験薬（IND）申請が必要であると主張した。^[61]

2013年7月、FDAは、標準治療に反応しないクロストリジウム・ディフィシル感染症の治療にFMTを使用するためのIND要件に関する施行方針（「ガイダンス」）を発行した（78 FR 42965、2013年7月18日）。^[62]

2014 年 3 月、FDA は、最終決定されたら、標準治療に反応しないクロストリジウム ディフィシル感染症の治療における FMT の 2013 年 7 月の施行方針に取って代わる予定の更新案 (「ドラフト ガイダンス」と呼ばれる) を発表しました。このガイダンスでは、1) 調査の側面とリスクについて言及したインフォームド コンセントが使用され、2) 便の提供者が患者または医師のいずれかに知られており、3) 便の提供者と便が医師の指示の下でスクリーニングおよび検査される場合、暫定的な裁量による施行期間を設けることを提案しました (79 FR 10814、2014 年 2 月 26 日)。^[63] FMT の使用を希望する医師や人々は、この提案が最終決定された場合、匿名の提供者を使用して数百マイル離れた医療提供者に便を送付する少数の便バンクが閉鎖されるのではないかと懸念しています。^{[57] [64] [65]}

2015年現在、再発性C.ディフィシル^{[アップデート]}感染症に対するFMTは、ドナーおよび便のスクリーニングを義務付けずに実施できるが、他の適応症に対するFMTはINDなしでは実施できない。^[60]

FDAは病原体の伝染に関する安全警告を3回発行している。2019年6月に発行された最初の安全警告では、ドナーの便から多剤耐性菌が伝染し、1人が死亡したと説明されている。^[66] 2020年3月に発行された2番目の安全警告は、便バンクからの不適切な検査を受けたドナーの便から作られたFMTに関するもので、数人が入院し、2人が死亡した。^{[67] 2020年3月下旬の安全警告は、ドナーの便での}COVID-19の伝染の懸念によるものだった。^[68]

2022年11月、オーストラリア医薬品管理局はBiomictraというブランド名で糞便微生物叢を承認した^{[1] [18]。}また、米国FDAはRebyotaというブランド名で直腸投与される特定のC.difficile糞便微生物叢治療薬を承認した^{[19] 。2023年4月、FDAは}Vowstというブランド名で経口摂取可能な生胞子カプセルを承認した^{[20] [69]}。

2012年、マサチューセッツ工科大学の研究者チームが米国初の公衆便バンクであるOpenBiomeを設立した。 ^[70]

ヨーロッパでは、増加する需要に応えるために数多くの便バンクが設立されました。コンセンサスはあるものの、^[37]標準的な運用手順は依然として異なっています。オランダの機関はFMTを管理するためのプロトコルを公開しており、^[42]デンマークの機関は欧州組織細胞指令に従ってFMTを管理しています。^[41]

この治療法の以前の用語には、糞便細菌療法、糞便輸血、糞便移植、便移植、糞便浣腸、ヒトプロバイオティクス注入（HPI）などがありました。この治療法は、単一の薬剤や薬剤の組み合わせだけでなく、糞便微生物叢全体の完全な回復を伴うため、これらの用語は糞便微生物叢移植という用語に置き換えられました。^[14]

培養された腸内細菌は、糞便微生物移植の代替として研究されている。^[71]一例として、トヴェデとヘルムズが開発した直腸細菌療法（RBT）がある。これには、健康な人間の糞便に由来する嫌気性細菌と好気性細菌の12の個別培養株が含まれている。^[72]糞便移植内で最も関連性の高い微生物を特定する研究も行われており、これらの微生物は産業用発酵によって分離・製造できる。このような標準化された製品は、より拡張性が高く、望ましくない微生物による感染のリスクを減らし、毎回同じ物質を投与するため、このアプローチの科学的研究を向上させるだろう。^[73]

ゾウ、カバ、コアラ、パンダは無菌の腸を持って生まれ、植物を消化するためにバクテリアを必要とするが、これらは母親の糞を食べることでバクテリアを獲得する。この行動は食糞と呼ばれる。他の動物は糞を食べる。^[74]

獣医学では、糞便微生物移植は「トランスファウネーション」として知られており、牛や羊などの反芻動物の治療に使用され、健康な動物のルーメンの内容物を同じ種の別の個体に与えて、その消化管に正常な細菌を定着させます。^[75]

Wikispeciesには微生物叢に関する情報があります。

• Bibbò S、Ianiro G、Gasbarrini A、Cammarota G (2017 年 12 月)。「糞便微生物移植: 過去、現在、そして将来の展望」。Minerva Gastroenterologica e Dietologica . 63 (4): 420–430. doi :10.23736/S1121-421X.17.02374-1. PMID  28927251。
• El-Salhy M、 Patcharatrakul T 、 Gonlachanvit S (2021年6月)。「過敏性腸症候群に対する糞便微生物移植：21世紀への介入」。World Journal of Gastroenterology。27 (22): 2921–2943。doi ：10.3748 /  wjg.v27.i22.2921。PMC 8192290。PMID 34168399。