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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | 画像7289 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 28 H 34 F N 7 O 2 |
| モル質量 | 519.625 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ボメドメスタット（USAN、IUPAC名N -[(2 S )-5-[[(1 R ,2 S )-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-オキソペンタン-2-イル]-4-(トリアゾール-1-イル)ベンザミド）は、イマゴバイオサイエンス社が開発中の治験薬であり、本態性血小板血症、真性多血症、骨髄線維症[1]、小細胞肺癌[2]などの骨髄増殖性腫瘍の治療薬です。
歴史
IMG-7289またはMRK3543としても知られるボメドメスタットは、IMG-241 MRK3543のビストシル酸塩であり、ジョン・マッコール、ヒュー・ヤング・リーンホフ・ジュニア、マイケル・クレアによって2014年に発明されました。最初の組成物の特許出願は2014年に提出されました。[3]そして、米国特許US-20150299151-A1として発行され、その後、多形、塩の形態、および製造方法に関する他の特許が発行されました。
メルク（メルク・シャープ・アンド・ドーム）は、2023年1月にボメデムスタットの開発権を取得してイマゴ・バイオサイエンスを買収しました。
作用機序
ボメデムスタットは、ヒストンH3（H3K4）モノメチルおよびジメチル（H3K4me1およびH3K4me2）のリジン4の脱メチル化を媒介する酸化酵素であるヒト酵素リジン 特異的脱メチル化酵素1（LSD1またはKDM1A EC:1.14.99.66）を阻害するために開発された。この修飾はエピジェネティクスマークとして知られており、ヒストンH3のH3K4me1/m2マークは一般にDNA転写の抑制と関連している。2004年にヒストン脱メチル化酵素として特定されたLSD1は、H3K4me1とH3K4me2を脱メチル化するが、トリメチル化されたH3K4は脱メチル化しない。[4] [5] [6] [7] LSD1の他のメチル化タンパク質基質も報告されているが、それらの生理学的または病理学的意義はまだ生化学的に検証されていない。
ボメデムスタットは、酸化的脱メチル化反応に不可欠な補因子であるフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)を調整するタンパク質である LSD1 の不可逆的阻害剤です。LSD1 の触媒反応の最初のステップでは、LSD1 活性部位の非共有結合した FAD 補欠分子族の酸化状態によって、H3K4 側鎖 N-メチルのターゲットメチルから水素化物が抽出され、安定したメチレンイミニウムイオンが生成されます。次に、これが水分子によって加水分解されて不安定な近接末端ヒドロキシルアミンが生成され、これが急速に分解されて脱メチル化リジン H3K4 分子とホルムアルデヒドが生成されます。ホルムアルデヒドは拡散し、その後アルデヒド脱水素酵素によって代謝されます。活性部位で還元された FAD は酸素分子と反応して共有結合モノヒドロペルオキシド付加物を形成し、これが水によって加水分解されて過酸化水素を生成し、その際により安定した FAD 酸化 (休止) 状態が再生されます。FAD 依存性アミン酸化酵素の活性部位にある高度に保存されたリジン (LSD1 の Lys661) がこの反応を補助すると考えられています。したがって、全体的な反応化学量論では、水と酸素によって N-メチル基が変換され、ホルムアルデヒド、過酸化水素、および生成物 NH 末端の分子が生成されます。
LSD1 は、必要な安定化πシステムの形成に不可欠な N 中心の孤立電子対が不足しているため、最初のイミニウム種を形成できないため、H3K4 トリメチル (N-トリメチルリジン) を脱メチル化できません。
ボメデムスタットによる LSD1 の不可逆的阻害では、酸化 FAD 中心による最初の水素化物抽出イベントが遊離シクロプロピルメチレンを標的とし、不安定なカルボカチオンを生成します。これは急速に再配置され、結合していないが安定した共役イミニウムカチオン中間体を形成します。その種はその後、水によって加水分解され、遊離アミンとシナマルデヒド断片になります。還元された FAD 状態は、過酸化水素の生成を伴って分子状酸素によって通常の休止酸化状態に戻りますが、より大きなシナマルデヒド断片は、活性部位から拡散するのではなく、その場で酸化 FAD と反応して安定した共有結合付加物を形成し、LSD1/CoREST 複合体を効果的に永久不活性化状態に固定します。
研究
サンフランシスコに拠点を置くイマゴバイオサイエンス社は、広範囲にわたる前臨床試験を経て、2016年に、既存の治療法が効かない、または治療から再発した高リスク骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病（AML）の治療薬として 、ボメデムスタットの初のヒト臨床試験を後援しました。 [8]この研究は、すべてオーストラリアで実施されました。イマゴ社が後援したボメデムスタットの2番目の臨床試験は、標準治療が効かなかった骨髄線維症の患者を対象に開始されました。 [9] この国際規模の研究の結果は、米国血液学会、欧州血液学会、その他の重要な血液学研究フォーラムで発表されました。イマゴ社が後援した本態性血小板血症の治療薬としての3番目の国際規模の臨床試験は、2020年に開始されました。[10]真性多血症の治療を目的とした4番目の試験が2023年に開始され、現在も進行中である。[11]
ボメデムスタットを単独療法として、または造血悪性腫瘍または固形腫瘍に対する他の薬剤と併用して使用する医師主導の研究が他にもいくつか進行中です。
参考文献
- ^ 「ボメデムスタット」。PubChem。米国国立医学図書館。
- ^ 「新たに診断された進展期小細胞肺がん（ES-SCLC）患者に対する維持免疫療法と併用したボメデムスタットの第I/II相試験」clinicaltrials.gov。2024年5月2日。 2024年5月12日閲覧。
- ^ WO 2014164867、Mccall J、Rienhoff H、Clare M、「疾患治療のためのKDM1A阻害剤」、2014年10月9日発行、Imago Biosciencesに譲渡。
- ^ Shi Y, Lan F, Matson C, Mulligan P, Whetstine JR, Cole PA, et al. (2004年12月). 「核アミン酸化酵素ホモログLSD1によるヒストン脱メチル化」. Cell . 119 (7): 941–953. doi : 10.1016/j.cell.2004.12.012 . PMID 15620353. S2CID 10847230.
- ^ Lin Y, Wu Y, Li J, Dong C, Ye X, Chi YI, et al. (2010 年 6 月). 「Snail1 の SNAG ドメインはリジン特異的デメチラーゼ 1 をリクルートするための分子フックとして機能する」. The EMBO Journal . 29 (11): 1803–1816. doi :10.1038/emboj.2010.63. PMC 2885925. PMID 20389281 .
- ^ Baron R、Binda C、 Tortorici M、McCammon JA、Mattevi A (2011 年 2 月)。「ヒストン脱メチル化酵素 LSD1-CoREST 複合体による結合と触媒における分子模倣とリガンド認識」。構造 。19 ( 2 ): 212–220。doi :10.1016/ j.str.2011.01.001。PMC 3059804。PMID 21300290。
- ^ Tortorici M、Borrello MT、Tardugno M、Chiarelli LR、Pilotto S、Ciossani G、他 (2013 年 8 月)。「クロマチン修飾 LSD1/CoREST リジン脱メチル化酵素の短ペプチド可逆的阻害剤によるタンパク質認識」ACS Chemical Biology。8 ( 8): 1677–1682。doi :10.1021/cb4001926。PMID 23721412 。
- ^ ClinicalTrials.govの「進行性骨髄悪性腫瘍患者における ATRA の有無にかかわらず IMG-7289 の臨床試験番号NCT02842827 」
- ^ ClinicalTrials.govの「骨髄線維症患者に対する IMG-7289」の臨床試験番号NCT03136185
- ^ ClinicalTrials.govの「本態性血小板血症患者に対するボメデムスタットの研究 (IMG-7289-CTP-201/MK-3543-003)」の臨床試験番号NCT04254978
- ^ ClinicalTrials.govの「真性多血症患者に対するボメデムスタット」の臨床試験番号NCT05558696