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| の組み合わせ | |
|---|---|
| サクビトリル | ネプリライシン阻害剤 |
| バルサルタン | アンジオテンシンII受容体拮抗薬 |
| 臨床データ | |
| 商号 | エントレスト、アズマルダ、ネパールヴィス、他 |
| その他の名前 | LCZ696 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a615039 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 96 H 120 N 12 Na 6 O 21 |
| モル質量 | 1 916 .018 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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サクビトリル/バルサルタンは、エントレストなどのブランド名で販売されており、心不全に使用される固定用量配合薬です。ネプリライシン阻害剤サクビトリルとアンジオテンシン受容体拮抗薬バルサルタンで構成されています。この組み合わせは、「アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤」（ARNi）と呼ばれることもあります。[9] 2016年に、米国心臓病学会/米国心臓協会タスクフォースは、駆出率が低下した心不全の患者に対して、 ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗薬の代替としてこれを推奨しました。[10]
潜在的な副作用としては、血管性浮腫、腎毒性、低血圧などがある。[10]
2015年に米国と欧州連合で医療用として承認され、[11] [12] [13] [7]、2016年にオーストラリアで承認されました。 [1] 2022年には、米国で300万回以上の 処方があり、165番目に処方される薬でした。[14] [15]ジェネリック医薬品として入手可能です。[16]
医療用途
サクビトリル/バルサルタンは、心不全および左室駆出率（LVEF）の低下した患者において、 ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬の代わりに、心不全の他の標準治療（例：ベータ遮断薬）と併用して使用することができる。 [ 17] [9] [ 10] [11] [18]左室駆出率が温存された（HFpEF）患者の心不全に対するその使用を調査するために、ノバルティスは、左室駆出率45％以上のHFpEF患者の治療におけるサクビトリル/バルサルタンの使用を調査するために設計されたPARAGON-HF試験に資金を提供した。 2019年に終了したこの試験では、心不全に関連する入院の減少や心血管系の原因による死亡の減少に対する有意性が示されず、HFpEF患者に対する効果は限られているように思われる。[19]
HFpEF 患者を MRA と ARNI で治療すると心不全による入院率が低下する可能性があることを示唆する中程度の証拠があるが、この種の治療によって患者の生活の質や心血管疾患による生存率が改善するという証拠はない。[20]現時点では HFpEF 患者に対する ACE 阻害薬、ARB、または ARNI の使用を支持する証拠はなく、 HFpEF に対する薬物療法の主流は依然として高血圧やその他の代償不全の誘因などの併存疾患の治療である。NYHAクラスII または III の心不全の症状を示し、ACE 阻害薬または ARB 単独の最大耐量にもかかわらず症状が続く患者は、心血管関連死亡率および全死亡率のリスクを低下させるためにサクビトリル/バルサルタンの併用療法が検討されることがある。[21]死亡率の改善は、これまでのところLVEFが35％未満の患者でのみ観察されている。[19] [21]
副作用
一般的な副作用（> 1%）としては、高カリウム血症（血中カリウム濃度の上昇、バルサルタンの既知の副作用）、低血圧（血圧の低下、血管拡張薬や細胞外液量減少薬によく見られる）、持続的な乾いた咳、腎機能障害（腎機能の低下）などがあります。[21] [19] [22]
血管性浮腫はまれではあるがより重篤な反応であり、一部の患者に発生する可能性があり[<1%]、顔面と唇の腫れを伴います。[21] [19] [22]血管性浮腫は黒人（アフリカ系アメリカ人）患者に多く見られます。 [ 21 ]血管性浮腫の発症リスクを減らすため、サクビトリル/バルサルタンはアンジオテンシン変換酵素阻害剤の服用後36時間以内に服用しないでください。[21]
サクビトリル/バルサルタンの臨床試験における副作用プロファイルは、バルサルタン単独またはエナラプリル（アンジオテンシン変換酵素阻害剤）と比較した場合、非常に類似しており、低血圧の発生率はサクビトリル/バルサルタンでわずかに高く、血管性浮腫のリスクは同程度であり、高カリウム血症、腎機能障害、咳嗽の可能性はわずかに低い。[21] [19] [22]
サクビトリル/バルサルタンには、出生異常のリスクがあることが知られているバルサルタンが含まれているため、妊娠中は禁忌です。 [6]
薬理学
バルサルタンはアンジオテンシン II 受容体 1 型(AT 1 ) を阻害します。この受容体は血管平滑筋細胞と、アルドステロン分泌を担う副腎の球状層細胞の両方に存在します。AT 1が阻害されない場合、アンジオテンシンは直接的な血管収縮と副腎アルドステロン分泌の両方を引き起こし、アルドステロンは腎臓の遠位尿細管細胞に作用してナトリウムの再吸収を促進し、細胞外液(ECF) 量を増加させます。したがって、AT 1が阻害されると、血管が拡張し、ECF 量が減少します。[23] [24]
サクビトリルはエステラーゼによる脱エチル化によってサクビトリラート（LBQ657）に活性化されるプロドラッグである。[25]サクビトリラートは、ナトリウム利尿ペプチド、ブラジキニン、およびアドレノメデュリンを含む血管作動性ペプチドを分解する中性エンドペプチダーゼであるネプリライシン[26]という 酵素を阻害する。したがって、サクビトリルはこれらのペプチドのレベルを上昇させ、血管拡張を引き起こし、ナトリウム排泄を介して細胞外液量を減少させる。[27]
これらの作用にもかかわらず、ネプリライシン阻害剤は単独で服用した場合、高血圧症および心不全の治療における有効性が限られていることがわかっています。[28] [29]これは、ネプリライシン活性の低下によってアンジオテンシンIIの酵素分解が減少し、全身のアンジオテンシンIIレベルが上昇し、心血管疾患治療におけるこの薬剤ファミリーのプラス効果が打ち消されるためです。[29]ネプリライシン阻害剤とアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の併用治療は、アンジオテンシンIIレベルの低下に有効であることが示されており、ACE阻害単独と比較して血圧降下において優れていることが実証されています。[30]しかし、ACEとネプリライシンの両方の阻害によるブラジキニンの増加により、この併用治療後の血管性浮腫の相対リスクは、ACE阻害単独と比較して3倍に増加しました。[30] ACE阻害薬の代わりにネプリライシン阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬を併用すると、血管性浮腫のリスクは同等であることが示されており、中等度から重度の心不全の治療においてはACE阻害薬治療よりも優れていることも実証されている。[18] [22]
ネプリライシンは脳脊髄液からタンパク質アミロイドβを除去する役割も果たしており、サクビトリルによる阻害により、健康な被験者のAB1-38レベルの上昇が示された（エントレスト194/206を2週間投与）。アミロイドβはアルツハイマー病の発症に寄与すると考えられており、サクビトリルがアルツハイマー病の発症を促進する可能性があるという懸念がある。[6] [31]
構造活性相関
サクビトリルはエステラーゼによる脱エチル化によって代謝的に活性化される分子である。この分子の活性型であるサクビトリラトが、この分子の薬物低下作用の原因となっている。[32]
化学
サクビトリル/バルサルタンは、サクビトリルとバルサルタンが1対1のモル比で共結晶化したものである。1つのサクビトリル/バルサルタン複合体は、6つのサクビトリルアニオン、6つのバルサルタンジアニオン、18のナトリウムカチオン、および15分子の水で構成され、分子式はC 288 H 330 N 36 Na 18 O 48 ·15H 2 O、分子量は5748.03 g/molである。[33] [34]
この物質は薄い六角形の板でできた白い粉末で、固体でもpH5 ～ 7の水溶液でも安定しており、融点は約138℃（280℉）である。[34]
歴史
ノバルティスによる開発中、エントレストはLCZ696として知られていました。[9] 2015年7月7日にFDAの優先審査プロセスで承認されました。 [11] 2015年にはヨーロッパでも承認されました。 [7] 2022年、ノバルティスはサクビトリルバルサルタンのインドでの販売権をJBファーマにアズマルダというブランド名で売却しました。[35]
社会と文化
試験設計
PARADIGM-HF試験（FDAによる承認の基礎となった第III相試験）については論争があった。例えば、BMJブログで主要な医学記事を毎週レビューしている医師のリチャード・レーマン氏と、臨床経済レビュー研究所（ICER）の2015年12月の報告書はどちらも、臨床試験のデザインがあまりにも人為的で、医師が通常遭遇する心不全の患者を反映していなかったため、リスクとベネフィットの比が適切に決定されなかったと結論付けている。[36] : 28 [37] 2019年には、PIONEER-HF試験とPARAGON-HF試験で、重度の心不全で最近入院した800人の患者と、心不全の症状がそれほど重くない4800人の患者を対象に、サクビトリル/バルサルタンの効果をそれぞれ研究した。[22] [19]この薬は、様々な患者を対象とした3つの試験すべてにおいて、現在の治療法と比較して、非常に低血圧の発生率が高く、一貫して同様の安全性を示したが、より進行した心不全の患者にのみ有効性を示した。[21] [19] [22] 2015年12月、スティーブン・ニッセンと心臓病学の他の思想的リーダーは、サクビトリル/バルサルタンの承認が2015年の心臓病学の臨床診療に最も大きな影響を与えたと述べ、ニッセンはこの薬を「真に画期的なアプローチ」と呼んだ。[38]
2015年のあるレビューでは、サクビトリル/バルサルタンは「駆出率が低下した心不全の慢性治療における進歩」を示すが、この薬の広範な臨床的成功には、適切な患者、特に臨床試験対象者と同様の特徴を持つ患者に使用するよう注意する必要があると述べられている。[39] 2015年の別のレビューでは、サクビトリル/バルサルタンによる死亡率と入院率の減少は「驚くべきもの」であるが、高血圧、糖尿病、慢性腎臓病、高齢者を患う心不全患者に対する効果についてはさらに評価する必要があると指摘されている。[40]
経済
英国の国民保健サービス（NHS）の卸売費用は、2017年現在、1人当たり年間約1,200ポンドである。[41]
米国の卸売価格は2015年時点で年間4,560ドル[アップデート]である。[36]業界が資金提供したある分析では、質調整生存年（QALY）あたり のコストは45,017ドルであることが判明した。 [42]
サクビトリルを含まない同様のジェネリック医薬品、例えばバルサルタン単独は年間約48ドルかかります。 [43]
研究
PARADIGM-HF試験（ミルトン・パッカーが主任研究者の一人）では、サクビトリル/バルサルタンによる治療とエナラプリルによる治療を比較した。[44]心不全とLVEF低下を患う患者（10,513人）は、エナラプリル、次にサクビトリル/バルサルタンによる短期治療を順に受けた。両方のレジメンに耐えられた患者（8442人、80%）は、エナラプリルまたはサクビトリル/バルサルタンによる長期治療に無作為に割り当てられた。参加者は主に白人（66%）、男性（78%）、中年（中央値63.8 +/- 11歳）で、NYHAステージII（71.6%）またはステージIII（23.1%）の心不全であった。[45]
試験は、事前に規定された中間解析で、サクビトリル/バルサルタン群ではエナラプリル群と比較して、主要評価項目である心血管死または心不全が減少したことが明らかになったため、早期に中止された。個別に見ると、心血管死および心不全による入院の減少は統計的に有意であった。[18] エナラプリルと比較して、サクビトリル/バルサルタンは以下を減少させた[45] [46]。
- 心血管疾患による死亡または心不全による入院の複合エンドポイント（発生率21.8% vs 26.5%）
- 心血管疾患による死亡（発生率13.3% vs 16.5%）
- 心不全の悪化による初回入院（発生率12.8%対15.6%）、
- 全死亡率（発生率17.0% vs 19.8%）
この試験の限界としては、入院患者およびNYHA心不全クラスIVの症状のある患者に対する治療開始の経験が乏しいことが挙げられる。[47] [48]さらに、この試験ではバルサルタン（およびサクビトリル）の最大用量とエナラプリルの最大用量未満を比較したため、心不全におけるACE阻害薬の現在のゴールドスタンダードの使用と直接比較することはできず、試験結果の妥当性が低下した。[49] [50]
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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