衛生仮説

医学において、衛生仮説は、幼少期に特定の微生物（腸内細菌叢や蠕虫寄生虫など）に曝露されることで、免疫系が適切に調整され、アレルギーから身を守ることができると述べている。^{[ 1 ] [ 2 ]}特に、そのような曝露がないと、免疫寛容性が低下すると考えられている。^{[ 1 ]}曝露期間は出生前から始まり、就学年齢で終わる。^{[ 3 ]}

仮説の初期バージョンでは微生物への曝露全般について言及していたが、後のバージョンでは人間と共進化してきた特定の微生物群に適用される。 ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 2 ]}これらの更新版には、マイクロバイオーム枯渇仮説、マイクロフローラ仮説、「旧友」仮説など、さまざまな名前が付けられている。^{[ 4 ] [ 5 ]}これらの微生物への曝露不足がアレルギーやその他の症状と関連しているという考えを裏付ける証拠は相当量あるが、^{[ 2 ] [ 6 ] [ 7 ]}多くの科学者によって依然として否定されている。^{[ 4 ] [ 8 ] [ 9 ]}

「衛生仮説」という用語は、人々がそれを自分自身の清潔さを指すものと誤って解釈するため、誤称であると説明されています。^{[ 1 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]}食事前に手を洗わないなど、個人の衛生状態が悪いと、アレルギーや免疫障害のリスクには影響せず、感染のリスクだけが高まります。^{[ 1 ] [ 4 ] [ 9 ]}衛生は、高齢者などの脆弱な人々を感染症から守り、エボラ出血熱などの新興感染症と闘うために不可欠です。^{[ 12 ]}衛生仮説は、幼少期に感染症に多くかかることが全体的に有益であると示唆しているわけではありません。^{[ 1 ] [ 8 ]}

寄生虫感染と免疫障害の関連性という考えは、大規模なDNAシーケンス技術が登場する前の1968年に初めて提唱されました^{[ 13 ]} 。衛生仮説の最初の定式化は1989年に遡り、デビッド・ストラチャンは、幼児期の感染率の低さが、20世紀における喘息や花粉症などのアレルギー疾患の増加の説明になり得ると提唱しました^{[ 14 ] 。}

衛生仮説はアレルギー以外にも拡張され、免疫系が影響するより広範な疾患、特に炎症性疾患の文脈でも研究されている。^{[ 15 ]}これらには、 1型糖尿病^{[ 16 ]}、多発性硬化症^{[ 17 ] [ 10 ]}、および一部のタイプのうつ病^{[ 17 ] [ 18 ]や癌[ 19 ]}が含まれる。例えば、多発性硬化症の世界的な分布は、鞭虫Trichuris trichiuraの分布と負の相関があり、その発生率はHelicobacter pylori感染と負の相関がある。^{[ 10 ]} Strachanの元の仮説では、さまざまなアレルギー疾患の有病率が異なる時期に急増または増加した理由、例えば、呼吸器アレルギーが食物アレルギーよりもはるかに早く増加し始めた理由（食物アレルギーは20世紀末近くまで一般的ではなかった）を説明できなかった。^{[ 12 ]}

2003年、グラハム・ルークは、微生物への曝露と炎症性疾患との関連性についてより合理的な説明として説明されている「古い友人」仮説を提唱した。 ^{[ 20 ]}この仮説によれば、重要な微生物への曝露は、過去1万年の間に比較的最近進化してきた風邪、インフルエンザ、麻疹、その他の一般的な小児感染症ではなく、哺乳類と人間の進化の過程ですでに存在していた微生物であり、小さな狩猟採集民の集団では微生物叢、許容された潜在感染、または保菌状態として存続する可能性がある。彼は、これらの種との共進化の結果、免疫系の発達において役割を獲得したと提唱した。

ストラチャンの衛生仮説の当初の定式化も、家族が小さいと微生物への曝露が不十分になるという考えを中心に据えていた。その理由の一つは、感染症の人から人への広がりが少ないこと、そしてもう一つは「家庭の設備の改善と個人の清潔さの基準の向上」である。^{[ 14 ]}おそらくこれが彼がそれを「衛生仮説」と名付けた理由だろう。19世紀と20世紀の「衛生革命」が大きな要因であったかもしれないが、現在では、衛生設備、飲料水、ゴミ収集などの公衆衛生対策がコレラや腸チフスなどへの曝露を減らすのに役立った一方で、同じ環境生息地を占める「昔からの友人」への曝露も奪ってしまった可能性が高いように思われる。^{[ 21 ]}

先進国における若年層の自己免疫疾患および急性リンパ性白血病の増加は、衛生仮説と関連付けられています。 ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}自閉症は、腸内細菌叢の変化および早期の感染症と関連している可能性があります。^{[ 25 ]}慢性炎症性疾患のリスクは、食事、汚染、身体活動、肥満、社会経済的要因、ストレスなどの要因にも依存します。遺伝的素因も要因です。^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

アレルギーやその他の慢性炎症性疾患は、主にここ 100 年ほどの間に発生した疾患であるため、過去 200 年間の「衛生革命」が原因の一つとして注目されるようになりました。1800 年代には、ヨーロッパと北米で衛生と水質の大幅な改善が見られました。トイレや下水道システムの導入、都市の道路の清掃、食品の衛生改善などがこのプログラムの一環でした。その結果、特に 1900 ～ 1950 年にかけて、感染性病原体への曝露が減少したことで、感染症が急速に減少しました。^{[ 21 ]}

特定の感染症への曝露がアレルギーのリスクを低下させる可能性があるという考えは新しいものではないが、ストラチャンは1989年に英国医学雑誌に掲載された論文でそれを正式に提唱した最初の人物の一人である。この論文は、花粉症と湿疹という2つのアレルギー疾患が、兄弟姉妹を通じてより多くの感染性病原体に曝露されると考えられる大家族の子供では、1人家族の子供よりも少ないという観察を説明するために提案された。^{[ 29 ]}アレルギーの発生率の増加は、以前は汚染の増加の結果であると考えられていた。^{[ 8 ]}この仮説は免疫学者と疫学者によって広範囲に調査され、慢性炎症性疾患の研究のための重要な理論的枠組みとなっている。

2003年に提唱された「古い友人仮説」^{[ 20 ]}は、微生物への曝露と炎症性疾患との関連性についてより良い説明を提供するかもしれない。^{[ 18 ] [ 20 ]}この仮説は、重要な曝露は風邪やその他の最近進化した感染症（1万年以上前のものではない）ではなく、人間の免疫システムが進化していた狩猟採集時代にすでに存在していた微生物であると主張している。従来の小児感染症は、ほとんどが「集団感染」であり、死に至らしめるか免疫を獲得するため、孤立した狩猟採集集団では持続できない。集団感染は、人間の人口が増加し、近接するようになった新石器時代の農業革命後に現れ始めた。哺乳類の免疫システムと共進化してきた微生物は、はるかに古い。この仮説によれば、人間はそれらに非常に依存するようになり、それらなしでは免疫システムが発達することも適切に機能することもできない。

ルークは、これらの微生物にはおそらく以下が含まれると提唱した。

• 人間と同じ環境に生息する環境生物
• 人間の皮膚、腸、呼吸器に生息する種、そして私たちが共に暮らす動物の種
• ウイルスや蠕虫（寄生虫）などの生物は、ヒトが耐えられる慢性感染症や保菌状態を確立するため、免疫系との特定の免疫調節関係を共進化させる可能性がある。

修正された仮説は後に共生細菌や寄生虫への曝露を含むように拡張された。^{[ 30 ]}

「進化は避けられないことを必然に変える。」これは、哺乳類の進化の大部分が泥や腐敗した植物の中で起こり、人間の進化の90%以上が孤立した狩猟採集民や農耕民のコミュニティで起こったことを意味します。したがって、人間の免疫システムは特定の種類の微生物の侵入を予測するように進化し、避けられない曝露を必然にしています。衛生仮説に関与している生物が病気の蔓延を引き起こすことは証明されていませんが、乳酸菌、腐生環境マイコバクテリア、蠕虫とその関連性に関する十分なデータがあります。これらの細菌や寄生虫は、進化を通じて植物、泥、水の中で一般的に見つかっています。^{[ 18 ] [ 20 ]}

「古くからの友」である微生物が自己免疫疾患や喘息を予防するメカニズムについては、複数の可能性が提唱されている。それらには以下が含まれる。

1. 古くからの友人である微生物の異なる抗原に対する免疫応答の間には相互抑制があり、これらの抗原は、それぞれ自己免疫疾患やアレルギーの弱い自己抗原やアレルゲンよりも強い免疫応答を引き起こす。
2. 免疫系が免疫応答を起こすために必要なサイトカイン、MHC受容体、成長因子をめぐる競合。
3. 宿主TLRとの免疫調節相互作用。^{[ 23 ]}

パオロ・マトリカルディが提唱し、フォン・ヘルツェンが発展させた「微生物多様性」仮説^{[ 31 ] [ 32 ]}は、腸内やその他の部位における微生物の多様性が、特定の種による安定した定着よりも免疫系を活性化させる重要な要素であると主張している。発達初期に多様な微生物に曝露されることで、「データベース」が構築され、免疫系が有害物質を特定し、危険が排除された後に正常化することができる。

アレルギー疾患の場合、曝露が最も重要な時期は、発達の初期、妊娠後期、および乳児の最初の数日または数か月です。曝露は相当な期間継続する必要があります。これは、帝王切開による出産がアレルギーの増加と関連している可能性がある一方で、母乳育児は保護的である可能性があるという証拠と一致します。^{[ 21 ]}

人間と人間が宿す微生物は何千世紀にもわたって共進化してきたが、人類は歴史上、異なる病原体への曝露によって特徴づけられる数多くの段階を経てきたと考えられている。例えば、非常に初期の人類社会では、構成員間の相互作用が少なかったため、伝染率の高い比較的限られた病原体群に特定の選択圧がかかった。人間の免疫系は、特定の対立遺伝子、ひいては人間の表現型を下方制御する病原体からの選択圧にさらされていると考えられている。選択圧を発現するプラスモジウム種によって形作られたサラセミア遺伝子は、この理論のモデルとなる可能性がある^{[ 33 ]}が、生体内では示されていない。

近年の比較ゲノム研究により、免疫応答遺伝子（タンパク質コード遺伝子および非コード調節遺伝子）は進化上の制約が少なく、むしろヒトと共進化する病原体からの正の選択の標的となる頻度が高いことが示されている。ヒトに疾患を引き起こすことが知られている様々な病原体の中でも、蠕虫はヒトおよびマウスモデルにおける特定の免疫関連応答の頻度や重症度を変化させる能力があるため、特に注目に値する。実際、近年の研究では、寄生虫はウイルスや細菌性病原体と比較して、インターロイキンおよびインターロイキン受容体をコードする特定のヒト遺伝子に対してより強い選択圧を及ぼしてきたことが示されている。蠕虫は適応免疫系と同じくらい古いと考えられており、共進化してきた可能性を示唆している。また、私たちの免疫系は、乳幼児期に蠕虫と相互作用する可能性を秘めている限り、蠕虫感染症と戦うことに強く重点を置いてきたことを示唆している。宿主と病原体の相互作用は、人生の初期段階における免疫系の発達を形成する上で非常に重要な関係である。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

衛生仮説の主な提唱メカニズムは、Tヘルパー細胞のTH1サブタイプとTH2サブタイプ_の不均衡_である。^{[ 10 ] [ 38 ]} _TH1アームの活性化が不十分だと、免疫系の細胞防御が刺激され、TH2_アームが過剰に活性化し、免疫系の抗体介在性免疫が刺激され、それがアレルギー疾患につながる。^{[ 39 ]}

しかし、この説明では、炎症性腸疾患、多発性硬化症、 1型糖尿病など、いくつかの_TH1介在性自己免疫疾患の発生率の上昇（アレルギー疾患の増加と同様）を説明することはできません。[図1Bach] しかし、多発性硬化症の有病率に見られる南北勾配は、寄生虫感染の世界的な分布と逆相関していることがわかりました。[図2Bach] さらに、寄生虫に感染したMS患者は、非感染の多発性硬化症患者に見られる炎症誘発性の_TH1免疫表現型とは対照的に、TH2型の免疫応答_を示すことが研究で示されています。[Fleming] 寄生虫感染は炎症性腸疾患を改善することも示されており、多発性硬化症の場合と同様の方法で作用する可能性があります。[Lee]

_{アレルギー状態は、TH2}を介した免疫応答によって引き起こされる無害な抗原に対する不適切な免疫応答によって生じます。TH2細胞はインターロイキン 4、インターロイキン 5、インターロイキン 6、インターロイキン 13を産生し、主に免疫グロブリン Eの産生を刺激します。^{[ 23 ]}多くの細菌やウイルスは_TH1を介した免疫応答を引き起こし、 _TH2応答を抑制します。TH1_{免疫応答は}、インターロイキン 2、IFNγ、TNFαなどの炎症性サイトカインの分泌を特徴とします。TH1 表現型が優勢になる要因には、年上の兄弟姉妹、大家族、早期_の保育園通園、感染症 (結核、麻疹、肝炎)、農村部での生活、動物との接触などがあります。 AT _H 2 優勢表現型は、抗生物質の多用、西洋的なライフスタイル、都市環境、食生活、ダニやゴキブリに対する感受性と関連している。TH ₁と TH ₂の反応は相互に抑制し合うため、一方が活性化すると他方は抑制される。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

別の説明としては、発達中の免疫系は、制御性T細胞を適切に発達させるために、（感染性病原体、共生細菌、または寄生虫からの）刺激を受けなければならないというものがあります。その刺激がないと、それぞれTH1およびTH2応答が十分に抑制されないため、自己免疫疾患やアレルギー疾患にかかりやすくなります_。 [ ₄₃ ]^{例えば、すべて}の慢性炎症性疾患は、免疫調節の失敗の証拠を示しています。^{[ 26 ]}第二に、蠕虫、非病原性の環境偽共生細菌、または特定の腸内共生菌およびプロバイオティクスは、免疫調節を促進します。これらは、すべての慢性炎症状態のモデルを阻害または治療します。^{[ 44 ]}

微生物への曝露がアレルギーやその他の症状と関連しているという考えを裏付ける証拠は相当数あるが、科学的な意見の相違は依然として存在する。^{[ 2 ] [ 6 ] [ 7][4][8][9 ]衛生状態を直接定義したり測定し}たりすることは難しいため、社会経済的地位、収入、食事などの代替マーカーが使用される。^{[ 38 ]}

研究によると、さまざまな免疫疾患や自己免疫疾患は、先進国に比べて発展途上国でははるかに少なく、発展途上国から先進国に移住した人々は、先進国に到着してからの期間が長くなるにつれて免疫疾患を発症する頻度が高まっていることが示されています。^{[ 23 ]}これは喘息やその他の慢性炎症性疾患にも当てはまります。^{[ 18 ]}アレルギー率の上昇は主に食事とマイクロバイオームの多様性の低下に起因すると考えられていますが、そのメカニズムは不明です。^{[ 45 ]}

生後1年間の抗生物質の使用は喘息やその他のアレルギー疾患と関連付けられており^{[ 46 ]} 、帝王切開による出産も喘息率の上昇と関連している^{[ 47 ]}。しかし、少なくとも1つの研究では、個人の衛生習慣は喘息の発生率とは無関係である可能性が示唆されている^{[ 9 ]} 。抗生物質の使用は腸内細菌叢の多様性を低下させる。いくつかの研究では抗生物質の使用と後の喘息やアレルギーの発症との関連性が示されているが、他の研究では、その影響は喘息児における抗生物質の使用頻度の高さによるものであることが示唆されている。ワクチンの使用傾向も関連している可能性があるが、疫学研究ではワクチン接種/免疫接種がアトピー率に悪影響を及ぼすという一貫した裏付けは得られていない。^{[ 21 ]}旧友仮説を支持する証拠として、エストニアとスウェーデンのアレルギー児と非アレルギー児の間で腸内マイクロバイオームに違いが見られ（ただし、この発見はより大規模なコホートでは再現されなかった）、クローン病患者の腸内細菌叢の生物多様性が低下していることがわかった。^{[ 23 ]}

現在の研究では、腸内細菌叢を操作することで、アレルギーやその他の免疫関連疾患を治療または予防できる可能性があることが示唆されています。^{[ 2 ]}さまざまなアプローチが研究されています。プロバイオティクス（飲料または食品）が腸内に微生物を再導入することが示されたことはありません。今のところ、治療に関連する微生物は具体的に特定されていません。^{[ 49 ]}しかし、プロバイオティクス細菌は、いくつかの研究でアレルギー症状を軽減することがわかっています。^{[ 15 ]}研究されている他のアプローチには、腸内フローラの増殖を促進するプレバイオティクスと、プレバイオティクスとプロバイオティクスを同時に使用するシンバイオティクスがあります。 ^{[ 2 ]}

これらの治療法が受け入れられるようになれば、公共政策上の影響としては、都市部に緑地を提供したり、子供たちが農業環境に触れる機会を提供したりすることなどが挙げられる。^{[ 50 ]}

蠕虫療法は、蠕虫の幼虫または卵を意図的に感染させることによって自己免疫疾患や免疫障害を治療する方法です。蠕虫療法は、免疫障害や自己免疫疾患の発生率が産業発展のレベルと相関する理由を探求する中で生まれました。^{[ 51 ] [ 52 ]}蠕虫とアレルギーの正確な関係は、研究によって定義や結果が異なる傾向があること、また蠕虫の種類と感染する集団の両方に多様性があることから、不明瞭です。^{[ 53 ]}感染は、おそらく哺乳類でこのような感染の結果として進化した2型免疫応答を誘発します。慢性蠕虫感染は末梢T細胞の感受性の低下と関連付けられており、いくつかの研究では駆虫がアレルギー感受性の増加につながることがわかっています。^{[ 54 ] [ 13 ]}しかし、場合によっては、蠕虫やその他の寄生虫がアレルギーの発症原因となることもあります。^{[ 4 ]}さらに、このような感染症はそれ自体が治療ではなく、大きな疾病負担であり、実際、最も重要な顧みられない病気の 1 つです。^{[ 54 ] [ 13 ]}病気を引き起こさずにその効果を模倣する薬の開発が進められています。^{[ 4 ]}

衛生に対する国民の信頼の低下は、公衆衛生に重大な影響を及ぼす可能性がある。^{[ 12 ]}衛生は、高齢者などの脆弱な人々を感染症から守り、抗生物質耐性の蔓延を防ぎ、SARSやエボラ出血熱などの新興感染症と闘うために不可欠である。^{[ 12 ]}

「衛生仮説」という用語の誤解により、ワクチン接種やその他の重要な公衆衛生対策に対する不当な反対が生じている。 ^{[ 8 ]}衛生仮説の初期形態に対する一般の認識が、家庭における衛生への軽視の増加につながったと指摘されている。^{[ 55 ]}衛生仮説やその他の健康関連情報がメディアで提示されたことで、科学を一般の人々に効果的に伝えることが妨げられてきた。^{[ 12 ]}

• 抗菌石鹸
• 反脆弱性
• 富裕層の病
• 病原菌説
• 寄生虫療法
• 鉤虫
• ヒトマイクロバイオーム
• 建築環境の微生物叢
• 膣内播種

• ダン、ロブ（2018）。『決して一人ぼっちではない：微生物からヤスデ、カマドウマ、ミツバチまで、私たちが住む場所の自然史』ベーシックブックス。ISBN 978-1-5416-4576-9。
• フィンレイ、B. ブレット、アリエタ、マリー＝クレール (2016)。『彼らに土を食べさせろ』。アルゴンキン・ブックス。ISBN 978-1-61620-738-0。
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