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| ICOSLG について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ICOSLG、B7-H2、B7H2、B7RP-1、B7RP1、CD275、GL50、ICOS-L、ICOSL、LICOS、誘導性 T 細胞共刺激因子リガンド、誘導性 T 細胞共刺激因子リガンド、誘導性 T 細胞共刺激因子リガンド、B7h | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 605717; MGI : 1354701;ホモロジーン: 49412;ジーンカード：ICOSLG; OMA :ICOSLG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ICOSリガンドは、ヒトでは21番染色体に位置するICOSLG遺伝子[5] [6] [7]によってコードされるタンパク質である。ICOSLGはCD275（分化クラスター275） とも呼ばれる。
ICOSLG はグリコシル化された膜貫通構造であり、B7 ファミリーのメンバーとの顕著な相同性によりB7 ファミリーのメンバーとして分類されます。B7/CD28 スーパーファミリーは、免疫応答において免疫細胞に正と負の両方の共シグナルを提供します。
ICOSLGとその特異的受容体ICOSとの相互作用は、 T細胞の活性化、増殖、分化、サイトカイン産生、および二次免疫応答中のB細胞からの抗体分泌に決定的に関与している。[8]
ICOSLGは、非リンパ組織とリンパ組織の両方で広く発現しており、T細胞免疫応答の上方制御と促進に重要な分子です。PBMCのナイーブB細胞と単球でのICOSLGの発現は低いレベルです。IFN-γ、TNF-α、またはLPSによる刺激後、すぐに上方制御されます。活性化T細胞でのICOSの誘導発現は、主にTh2サイトカインの分泌を制御し、免疫応答をTh2型に移行させます。ICOS / ICOSLG経路は、感染症、過敏症、自己免疫疾患、移植免疫、腫瘍免疫 などの免疫病理発生に関与していることが報告されています。
ICOSLGは、内皮細胞を介したT細胞活性化の主要な共刺激因子でもある。ICOLSGは、炎症組織への免疫細胞の侵入を制御する内皮上のエフェクター/メモリーT細胞の再活性化において重要な生理学的役割を果たしている。 [9]
構造
誘導性共刺激因子リガンド（ICOS-L）は、共刺激リガンドのB7ファミリーのメンバーです[10]。CD80およびCD86と19～20％の配列同一性を共有しています。ヒトICOSLGの2つのスプライスバリアントが記述されており、hICOSLGおよびB7-H2 / B7RP-1 / hLICOSと命名されています[11] 。
両分子は同一の細胞外ドメインを有するが、細胞質領域のカルボキシル末端が異なっている。ヒトでは、ICOSLGの細胞表面発現は、B細胞、樹状細胞、単球/マクロファージ、およびT細胞で報告されている。さらに、ICOSLGのmRNA発現はさまざまなリンパ系および非リンパ系臓器で検出されており、hICOSLGはよりリンパ系に限定された発現パターン（脾臓、リンパ節）を示しているのに対し、B7-H2/B7RP-1/hLICOSmRNAは検査したすべての臓器（脾臓、腎臓、心臓、脳など）で発現していた。[12]
交流
マウスのICOLSGは、CD80やCD86とは異なり、 CD28やCTLA-4（CD152）と相互作用しません。代わりに、ICOLSGは、CD28およびCTLA- 4と相同性のあるT細胞特異的共刺激分子であるICOSに結合します。[13]ヒトでは、ICOLSGはICOSに結合するだけでなく、CD28およびCTLA-4にも結合します。[14]
ICOS/ICOSLG 相互作用が生体内での T 細胞介在性免疫応答に及ぼす強い影響は、マウスの ICOS 遺伝子の破壊によって明らかになりました。ICOS 欠損マウスは、胚中心形成障害を特徴とし、 T 細胞依存性 B 細胞応答におけるアイソタイプクラススイッチに重大な欠陥があり、IL-4およびIL-13産生に欠陥があります。さらに、実験的アレルギー性脳脊髄炎および心臓移植拒絶反応の動物モデルにおける ICOS/ICOSLG 相互作用の阻害により、炎症性免疫反応における ICOS とそのリガンドの重要な役割が明らかになりました。[9]
免疫不全
変異ICOLSGを用いた研究では、タンパク質が通常の細胞表面ではなくER/GAに保持されると、T細胞のB細胞共刺激が減少することが示されました。これは抗体と記憶B細胞の生成の欠陥につながりました。変異ICOLSGは、通常ICOLSGを発現する内皮細胞を介したリンパ球と好中球の移動も阻害しました。これらの欠陥は、患者の適応免疫の変化と好中球減少症に寄与し、ICOLSG欠損が複合免疫不全症の原因であることを示しました。[15]
免疫療法
T 細胞が受け取る共刺激シグナルと共抑制シグナルの変動バランスは、免疫応答の開始、実行、終了に関与します。T 細胞の過剰な活性化と免疫反応は、自己免疫疾患や宿主の免疫障害を引き起こす可能性があります。
ICOSLGはICOSと結合するとT細胞に強力な共刺激シグナルを送り、T細胞の活性化と増殖を引き起こす。生体内でのICOS/ICOSLGシグナルの存在は、多くのマウス自己免疫疾患モデルと密接に関連している。逆に、ICOS/ICOSLGシグナルの欠如は自己免疫疾患を軽減する良い方法かもしれない。免疫恒常性の調節におけるその重要な機能を考慮すると、ICOSシグナル伝達は免疫診断と治療において大きな注目を集めている。[8]
ICOS/ICOSLG 軸は、抗腫瘍 T 細胞応答 (Th1 および他の Teff で活性化された場合) またはTregで誘発された場合の腫瘍促進応答のいずれかを促進することが示されている。したがって、この経路を標的とするアゴニストおよびアンタゴニストのモノクローナル抗体(mAbs) の両方が、がん免疫療法で研究されている。 [16] ICOSLG を発現する腫瘍細胞ワクチンによる ICOS 経路の刺激と、抗 CTLA-4 療法の阻害を組み合わせると、抗腫瘍効果が向上した。ICOSLG による ICOS 共刺激と CTLA-4 阻害を統合したこの併用治療アプローチは、腫瘍関連マクロファージ (TAM) を腫瘍と戦う表現型に効果的に変化させ、がん治療に大きな可能性を示している。[17]
間違いなく、より効率的で特異的なモノクローナル抗体の開発は、ICOSLG機能のさらなる解明に重要である可能性がある。アゴニスト抗体は現在、単独で、または免疫療法や化学療法と組み合わせて投与されている。[18]
参考文献リスト
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における ICOSLG+タンパク質、+ヒト