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| プロオピオメラノコルチン | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | POMC | ||||||
| NCBI遺伝子 | 5443 | ||||||
| HGNC | 9201 | ||||||
| OMIM | 176830 | ||||||
| RefSeq | NM_000939 | ||||||
| UniProt | P01189 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | Chr. 2 p23 | ||||||
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副腎皮質刺激ホルモン（ACTH；[ 1 ]副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモンとも呼ばれる）は、下垂体前葉で産生および分泌されるポリペプチド性刺激ホルモンである。[ 2 ]また、医薬品および診断薬としても使用される。ACTHは視床下部-下垂体-副腎軸の重要な構成要素であり、生物学的ストレスに反応して（視床下部からの前駆体である副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンとともに）産生されることが多い。その主な作用は、束状帯および網状帯によるコルチゾールおよびアンドロゲンの産生および放出の増加である。ACTHは多くの生物の概日リズムにも関連している。[ 3 ]
ACTH欠乏は、二次性副腎機能不全（下垂体または視床下部の機能障害によるACTH産生の抑制、下垂体機能低下症参照）または三次性副腎機能不全（視床下部の疾患、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）の放出低下）の指標となる。逆に、原発性副腎機能不全（アジソン病など）では、副腎によるコルチゾール産生が慢性的に不足しているため、ACTH値が慢性的に上昇する。クッシング病では、下垂体腫瘍によりACTHが過剰産生され、副腎皮質が刺激されて高濃度のコルチゾールが産生される。
POMC、ACTH、およびβ-リポトロピンは、視床下部から放出されるホルモンである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）に反応して、下垂体前葉（または腺下垂体）の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞から分泌されます。[ 4 ]プレプロオピオメラノコルチン（Pre-POMC）はPOMCの前駆体であり、その切断によってPOMCが形成されます。[ 5 ]一方、ACTHはPOMCの切断によって生成されます。翻訳中にシグナルペプチドが除去されると、241アミノ酸のポリペプチドPOMCが生成され、リン酸化やグリコシル化などの一連の翻訳後修飾を受けた後、エンドペプチダーゼによってタンパク質分解的に切断され、生理活性の異なるさまざまなポリペプチド断片が生成されます。これらの断片には以下が含まれます。[ 6 ]
ACTHの分泌を調節するために、この軸内で分泌される多くの物質は、緩徐/中速および高速のフィードバックループ活性を示します。副腎皮質から分泌される糖質コルチコイドは、視床下部からのCRH分泌を抑制し、その結果、下垂体前葉からのACTH分泌が減少します。糖質コルチコイドは、POMC遺伝子の転写およびペプチド合成の速度も抑制する可能性があります。後者は数時間から数日のオーダーで作用する緩徐なフィードバックループの一例であり、前者は数分のオーダーで作用します。
ACTHは39個のアミノ酸から構成され、そのうち最初の13個（N末端から数えて）は切断されてα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）を形成する可能性がある（この共通構造は、アジソン病における過度の日焼けの原因となっている）。短時間後、ACTHはα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）とCLIP（ヒトにおける活性が不明なペプチド）に切断される。
ACTHは、副腎皮質細胞、特に副腎の束状帯からの糖質コルチコイドステロイドホルモンの分泌を刺激します。ACTHは、主に副腎皮質の副腎皮質細胞に存在する細胞表面ACTH受容体に結合することによって作用します。ACTH受容体は、7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体です。[ 11 ]リガンドが結合すると、受容体は構造変化を起こし、アデニル酸シクラーゼ酵素を刺激し、細胞内cAMPの増加[ 12 ]とそれに続くプロテインキナーゼAの活性化につながります。
ACTHは、数分以内に起こる迅速な短期作用と、より緩やかな長期作用の両方によってステロイドホルモンの分泌に影響を与えます。ACTHの迅速な作用には、P450scc酵素が存在するミトコンドリアへのコレステロールの輸送促進が含まれます。P450sccは、ステロイド生成の最初のステップであるコレステロール側鎖の切断を触媒します。ACTHはまた、副腎皮質細胞へのリポタンパク質の取り込みを促進します。これにより、副腎皮質細胞におけるコレステロールの生物学的利用能が高まります。
ACTHの長期作用には、ステロイド生成酵素、特にP450scc、ステロイド11β-ヒドロキシラーゼ、およびそれらに関連する電子伝達タンパク質をコードする遺伝子の転写の刺激が含まれる。[ 12 ]この効果は数時間にわたって観察される。[ 12 ]
ACTHはステロイド生成酵素に加えて、ミトコンドリア酸化リン酸化系のサブユニットをコードするミトコンドリア遺伝子の転写も促進する。[ 13 ]これらの作用は、ACTHによって刺激された副腎皮質細胞の増大したエネルギー需要を満たすために必要であると考えられる。[ 13 ]
上記のように、ACTHはプロホルモンであるプロオピオメラノコルチン（POMC）の分解産物であり、POMCはメラニンの生成を刺激するα-MSHを含む他のホルモンも生成します。関連する受容体ファミリー、MCR、またはメラノコルチン受容体ファミリーがこれらのホルモンの作用を媒介します。これらは主に下垂体-副腎軸とは関連していません。MC2RはACTH受容体です。[ 14 ]
副腎の調節において重要な機能を持つ一方で、体内の他の部位、特に骨芽細胞にも発現している。骨芽細胞は、空気呼吸をする脊椎動物の体内で継続的かつ高度に制御されたプロセスである新しい骨を作る役割を担っている。[ 15 ]骨芽細胞におけるMC2Rの機能的発現は、2005年にIsalesらによって発見された。[ 16 ]それ以来、骨形成細胞のACTHに対する反応には、副腎と同様にVEGFの産生が含まれることが実証されている。この反応は、特定の条件下で骨芽細胞の生存を維持する上で重要である可能性がある。 [ 17 ]これが生理学的に重要であるならば、おそらく短期間または断続的なACTHシグナル伝達の条件下で機能する。なぜなら、骨芽細胞をACTHに継続的に曝露すると、その効果は数時間で失われるからである。
エヴリン・M・アンダーソンは博士論文に取り組んでいる最中に、ジェームズ・バートラム・コリップとデイビッド・ランズボロー・トムソンと共にACTHを発見し、1933年に発表された論文で体内でのその機能を説明した。[ 18 ] [ 19 ]
天然ACTHの最初の23個のアミノ酸からなる活性合成ACTHは、ピッツバーグ大学のクラウス・ホフマンによって初めて作られた。[ 20 ]