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カーラ・ベス・グリーン（1962年生まれ）は、アメリカの神経生物学者であり、時間生物学者です。テキサス大学サウスウェスタン医療センターの神経科学科の教授であり、神経科学の特別研究員でもあります。[ 1 ]彼女は生物リズム研究学会（SRBR）の元会長であり、 [ 2 ]また、日本の筑波大学の国際統合睡眠医学研究所のサテライトメンバーでもあります。[ 3 ]
彼女の研究は概日時計と、それが分子メカニズムを用いて細胞内のリズミカルなプロセスをどのように制御するかに関係しています。グリーン研究室の主な研究テーマは、哺乳類の概日時計の分子メカニズムと、それが生物の生理、生化学、行動におけるリズム性をどのように媒介するかを理解することです。彼女の研究室は現在、主に3つのプロジェクトに取り組んでいます。ノクターニン遺伝子の発現調節の標的とメカニズムの特定、ノクターニンノックアウト痩せ型マウスの代謝制御メカニズムの特定、そして抑制タンパク質クリプトクロムの構造要素の定義と、タンパク質の核内移行の調節が概日周期の長さにどのように寄与するかです。
グリーンは細胞生物学、生化学、分子生物学の正式な訓練を受けており、それによって幅広いスキルを身につけ、キャリアを通じてゲノミクス、プロテオミクス、構造生物学、代謝研究といった研究分野をさらに広げることができた。
彼女は科学研究に注力するだけでなく、より広い科学コミュニティにも貢献している。2019年6月23日～28日に開催されたゴードン研究会議「モデル生物の時計：概日ネットワーク、生理学、健康」では、STEM分野における女性やマイノリティの多様性と包摂性を促進し、議論や指導の場を提供することで、あらゆるコミュニティのすべてのメンバーの専門的な成長を促すことを目的としたパネルディスカッション「GRCパワーアワー」を企画している。[ 4 ]
グリーンは1962年5月14日、ワイオミング州シャイアンで生まれた。幼少期を母親とワイオミングで過ごした後、グリーンの家族は頻繁に引っ越しを繰り返した。最初はコロラド州デンバー、次にミネソタ州セントポール、そして彼女が小学校1年生の時にミズーリ州スプリングフィールドに引っ越した。彼女は思春期を通してスプリングフィールドに住み、その後サウスウェスト・ミズーリ州立大学に進学し、1984年に生物学の学士号を取得した。サウスウェスト・ミズーリ州立大学に留まり、 1986年には生物学の修士号も取得した。修士号取得後、グリーンはスプリングフィールドを離れ、カンザスシティにあるカンザス大学医療センターに進学し、サイモン・クォック教授のもとで生化学および分子生物学の博士号を取得した。 1991年から1996年まで、彼女はカンザス大学医学センター解剖学・細胞生物学部門でジョセフ・ベシャース教授のもと、博士研究員としてアフリカツメガエルの網膜光受容体における概日リズムの分子メカニズムの研究に従事した。1997年、彼女はバージニア大学生物学部教員に就任し、アフリカツメガエルと哺乳類の両方における概日リズムの研究を続けた。より具体的には、脊椎動物の概日振動子を構成し、制御する分子および細胞メカニズムを研究した。
グリーンが初めて時間生物学に触れたのは、カンザス大学医学センターの大学院生だった頃だった。当時、彼女はその分野の研究はしていなかったが、 1989年に細胞生物学の新しい学科長として大学に採用されたばかりのジョセフ・ベシャースのセミナーを聴講した。彼女は博士号取得を終えようとしており、カンザスシティでポスドクの職を探していた。概日時計という新しい分野について聞いたグリーンは、興味をそそられた。ベシャースは、アフリカツメガエルの網膜にある内因性時計の研究について話していた。当時、どの生物においても概日時計の分子メカニズムについては何もわかっていなかった。彼女は生化学者および分子生物学者としての訓練を受けており、この分野は、このような魅力的な生物学的異常に取り組むために自分のスキルを活かすのに最適な場所だと考えた。ベシャースは彼女を研究室のポスドクとして雇い、それ以来、彼女は概日時計の研究を続けている。
グリーンは、テキサス大学サウスウェスタン医療センターの神経科学科長を務めるジョセフ・タカハシと結婚している。
グリーン氏は現在、テキサス大学サウスウェスタン医療センター神経科学科の主任研究員を務めている。彼女の研究室では、哺乳類の概日リズムの分子メカニズムを研究しており、特に翻訳および転写後プロセスを調節する制御メカニズムに関心を持っている。グリーン研究室は現在、ノクターニンの概日機能、代謝の概日調節、およびクリプトクロムのコアコンポーネントの概日構造と機能の解明に注力している。
グリーン研究室では、夜間に高レベルで発現することから名付けられたノクターニン遺伝子によってコードされるタンパク質に重点的に取り組んできた。ノクターニンはmRNAポリAテールの分解に関与すると考えられているデアデニラーゼであり、転写後の安定性や概日遺伝子発現の調節に役割を果たし、それが生物の代謝、ひいては生存に最も有益であると考えられる。[ 5 ]
1996年、グリーンはアフリカツメガエルの網膜光受容体でノクターニン（Noc）を発見し、分離したアフリカツメガエルの眼で明暗および一定条件下でNoc mRNAがリズミカルな発現を示した。彼らはアフリカツメガエルの網膜のリズミカル遺伝子に対する高ストリンジェンシーのディファレンシャルディスプレイスクリーニングを使用してこの遺伝子を単離した。2001年、グリーンはマウスなどの他の種で、コード配列の類似性が高いNocホモログを発見した。これらの研究をマウスに拡張して以来、マウスのノクターニンmRNAもリズミカルであり、多くの概日時計を含む組織で発現していることが示された。興味深いことに、グリーンらのグループは、Nocはマスタークロック遺伝子の発現調節に直接関与していないものの、発振器の出力機能に必要であり、それによって概日生理に寄与していることを示した。[ 6 ]
ノクターニン（Noc ）のリズミカルな発現は全身に見られ、特に肝臓や腸などの代謝に重要な組織で顕著である。2011年、グリーン、ドゥーリスらは、骨形成、脂肪形成、脂肪生成にこの遺伝子が関与していることを示唆する、異なるNoc表現型が出現したことを示すことができた。[ 7 ]
彼女の研究室の現在の研究は、ノクターニンの概日リズムに関連するmRNA標的を特定し、ノクターニンがそれらの発現をどのように制御しているかを理解することに焦点を当てています。[ 8 ]
2011年、グリーンの研究室は、mRNA発現の頑健な概日リズムを生成するには転写および転写後プロセスが必要であるが、転写レベルでの時計制御の理解に比べて、概日転写後メカニズムの理解ははるかに遅れていると結論付けた。これは、転写後制御遺伝子を大規模に見つけるための十分に開発された方法論が不足していることが原因であることがわかった。著者らは、そのような方法論の開発により、転写後制御下にある遺伝子やメカニズムがさらに多く発見される可能性が高いと考えている。[ 9 ]
グリーンの研究結果は、哺乳類の概日時計の転写後制御に関する最近の研究で引用されている。2016年にグリーンの研究に触発されて得られた最近の研究結果は、時間医学や睡眠障害に関連するヒトの概日システムの転写後制御に貢献している。[ 10 ]
グリーンの研究室は、植物と動物の両方に存在する青色光受容体タンパク質であるクリプトクロムと呼ばれるタンパク質群に重点を置いて研究を行ってきた。クリプトクロムタンパク質は、昆虫や哺乳類の概日時計の適切な機能、および植物の適切な発達に不可欠である。[ 11 ]クリプトタンパク質は、植物、昆虫、哺乳類の概日時計を異なる方法で制御する。グリーンは、アフリカツメガエル（またはXenopus laevis ）などの両生類、および哺乳類のCRY1とCRY2を幅広く研究し、これらの必須転写抑制因子の謎を解明しようと試みてきた。[ 12 ]
グリーンのクリプトクロムに関する研究は2003年に始まり、彼女と同僚はクリプトクロムがCLOCKやBMAL1などの他の概日時計遺伝子の活性化を抑制する役割を調査した。彼らはクリプトクロムのC末端ドメインを欠失させると、これらの遺伝子の活性化を抑制できないタンパク質が生じることを明らかにした。この結果は、C末端がCLOCK/BMAL1の抑制ドメインではなく、核局在にのみ必須であることを示している。[ 13 ] [ 14 ]
グリーンはまた、視交叉上核と末梢概日振動子との関係についても研究しており、その中でクリプトクロムが重要な役割を果たしている。例えば、Cry1の調節領域にはグルココルチコイドホルモンの応答領域が含まれており、このホルモンの入力によってCry1の転写が活性化される。Cry1 /Cry2欠損マウスでは、24 時間間隔での規則的な摂食によって、特に代謝に関連する多くの転写産物の概日発現が誘導される。これは、末梢振動子が中枢振動子の通常の概日フィードバックループをどのように迂回できるかを示している。 [ 15 ]
さらに最近では、2018年にグリーンはCLOCKおよびBMAL1との直接的な相互作用を介して調節を媒介する新しい補因子の発見に貢献した。この研究は、クリプトクロムの構造、ひいては時計調節機構が変化する進化メカニズムのモデルを提供する。 [ 16 ]