常染色体優性多発性嚢胞腎

常染色体優性多発性嚢胞腎
その他の名前	常染色体優性PKD、成人発症PKD
多発性嚢胞腎
専門	医学遺伝学

常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）は、最も一般的な生命を脅かす遺伝性ヒト疾患の1つであり、最も一般的な遺伝性腎臓病です。^{[1] [2]この疾患は家族間および家族内の大きな変動と関連しており、その大部分は遺伝的異質性と}修飾遺伝子によって説明できます。^[1]また、遺伝性の嚢胞性腎疾患（関連しているが異なる病因を持つ一群の疾患で、腎嚢胞の発生と様々な腎外症状を特徴とし、ADPKDの場合、肝臓、精嚢、膵臓、くも膜などの他の臓器の嚢胞、および頭蓋内動脈瘤や長管拡張症、大動脈基部拡張および動脈瘤、僧帽弁逸脱、および腹壁ヘルニアなどの他の異常が含まれる）の中でも最も一般的な疾患である。^{[1] [3] [4]} ADPKD患者の50％以上が最終的に末期腎不全を発症し、透析または腎移植が必要となる。^{[1] [5]} ADPKDは世界中で少なくとも1000人に1人が罹患していると推定されており、世界規模で診断された有病率は1:2000、発症率は1:3000～1:8000で、最も一般的な遺伝性腎疾患となっています。^{[6] [7] [8] [9] [10]}

臨床症状としては、以下のものがある：^[要出典]

• 急性腰痛
• 尿に血が混じる
• 投票可能な腎臓
• くも膜下出血（ベリー状動脈瘤）
• 高血圧
• 関連する肝嚢胞
• 腎不全による尿毒症
• 慢性腎臓病による貧血
• 赤血球またはエリスロポエチンの分泌を増加させる

ADPKDの兆候や症状は、30歳から40歳の間に現れることが多い。^[11]

ADPKDは遺伝的に異質であり、PKD1（染色体領域16p13.3、症例約85%）^[12]とPKD2（4q21、症例約15%） [13]の2つの遺伝子が特定されています。 ^{[14 ] [1]}いくつかの遺伝的メカニズムが、おそらくこの疾患の表現型の発現に寄与しています。 ^[1]腎臓および肝臓の嚢胞の局所的発達を説明する2ヒットメカニズム（2つのPKD対立遺伝子の生殖細胞および体細胞の不活性化）の証拠は存在しますが、^{[15] [16]}ハプロ不全が疾患の血管症状を説明する可能性が高いです。^{[17] [18]さらに、} PKD1の低形質対立遺伝子22と23のホモ接合体である新しいマウスモデルと、PKD2 +/−マウスにおける腎上皮細胞の増殖の増加の実証は、2ヒット仮説以外のメカニズムも嚢胞性表現型に寄与していることを示唆している。^[1]

ADPKDでは家族間および家族内で大きなばらつきが見られます。^[1] PKD1変異を持つ人のほとんどは70歳までに腎不全を発症しますが、 PKD2変異を持つ人の50％以上はその年齢で十分な腎機能を有しています（末期腎疾患発症の平均年齢：PKD1では54.3歳、 PKD2では74.0歳）。^[19]

腎症状および腎外症状の重症度に家族内で顕著なばらつきが見られることから、ADPKDの結果に影響を及ぼす可能性のある遺伝的および環境的修飾因子の存在が示唆され、一卵性双生児と兄弟姉妹間の腎機能のばらつきを分析した結果は、この疾患における遺伝的修飾因子の役割を裏付けている。 ^{[1] [20]} ESRD発症年齢のばらつきの43～78%は遺伝的修飾因子によるものと推定されており、^{[21] [22]}親子ペアの研究では、親の方が子供よりも重篤な疾患を呈する可能性が高いことが分かっている。^{[1] [23]}

ADPKDの患者の多くでは、腎機能障害は30歳または40歳になるまで臨床的に明らかではありません。^{[5]しかし、腎嚢胞の形成は}子宮内で始まることを示唆する証拠が増えています。^[24]嚢胞は最初に腎尿細管の小さな拡張として形成され、それが拡大してさまざまなサイズの液体で満たされた空洞を形成します。^[24]嚢胞形成につながると考えられている要因には、ポリシスチン遺伝子対立遺伝子の1つにおける生殖細胞系列変異、正常な対立遺伝子の喪失につながる体細胞の2番目のヒット、および細胞増殖や損傷反応を誘発する腎障害である可能性のある3番目のヒットがあります。^[25] ADPKDの病態生理と損傷に対する腎反応の病態生理には多くの類似点があるため、ADPKDは腎損傷反応経路の異常で持続的な活性化の状態として説明されています。^[26]病気が進行するにつれて、細胞増殖の増加、体液分泌、親尿細管からの分離による尿細管の継続的な拡張が嚢胞の形成につながります。^{[27] [28]}

ADPKDは、腎囊胞を呈する他の多くの疾患とともに、繊毛症として知られる疾患群に分類することができる。^[29]ネフロンおよび集合管（介在細胞を除く）のすべてのセグメントを含む腎尿細管の上皮細胞は、単一の一次頂端繊毛の存在を示す。^[30] PKD1遺伝子によってコードされるタンパク質であるポリシスチン-1は、これらの繊毛上に存在し、その大きな細胞外ドメインで流れを感知し、 PKD2遺伝子の産物であるポリシスチン-2に関連するカルシウムチャネルを活性化すると考えられている。^{[31]上記の}遺伝学のサブセクション で説明したADPKDの遺伝的設定の結果として。

嚢胞形成につながる上皮細胞の増殖と体液分泌は、ADPKDの2つの特徴です。^[32]嚢胞形成の初期段階では、嚢胞は親の尿細管に付着し、糸球体濾過液の誘導体が嚢胞に入ります。^{[24]これらの嚢胞が直径約2mmに拡大すると、嚢胞は親の尿細管から閉じられ、その後は体液は経上皮分泌によってのみ嚢胞に入ることができ、これは}サイクリックAMP （cAMP）の細胞内濃度の上昇による二次的影響により増加すると考えられています。^[24]

臨床的には、腎囊胞の数と大きさの徐々に増加する現象は、腎臓容積の進行性増加として解釈されます。^{[1] [24]}メイヨークリニックの専門家が主導した研究では、ADPKD患者の大規模コホートにおける全腎臓容積（TKV）は1060±642mlで、3年間で平均204ml増加し、病気の自然経過では年間5.27%増加することが明らかになりました。これは、初めて広範囲に研究された重要な新しい発見の1つです。^[33]

通常、ADPKDの診断は、超音波、CTスキャン、またはMRIを使用した腎臓画像診断によって最初に行われます。^[34]しかし、分子診断は次の状況で必要になることがあります：1-画像データが曖昧な罹患家族の潜在的な生体ドナーなど、若い個人で確定診断が必要な場合。^[34] 2- ADPKDの家族歴がない患者で、他のいくつかの腎嚢胞性疾患との表現型の重複の可能性があるため。^[34] 3-早期発症型多発性嚢胞腎の罹患家族で、この症例では低形質対立遺伝子および/または寡遺伝子遺伝が関与している可能性があるため。^{[34] [35]} 4-遺伝カウンセリングを希望する患者、特に着床前遺伝子診断を希望するカップルの場合。^{[34] [36]}

ADPKD のリスクが 50% ある乳児/小児における、肉眼的に明らかな嚢胞のない大きなエコー性腎臓の所見は、診断に有用である。ADPKD の家族歴がない場合、肝嚢胞の有無にかかわらず、両側の腎肥大と嚢胞の存在、および別の腎嚢胞性疾患を示唆するその他の症状の不在は、推定的に診断の証拠となるが、確定的ではない。場合によっては、頭蓋内動脈瘤が ADPKD の関連徴候となる可能性があり、頭蓋内動脈瘤の家族歴がある患者にはスクリーニングが推奨される。^[37]

連鎖解析または直接変異スクリーニングによる分子遺伝学的検査は臨床的に利用可能であるが、遺伝的異質性は分子遺伝学的検査にとって重大な問題である。各家族内で2つの可能性のある遺伝子のどちらが原因であるかを確定するために、比較的多数の罹患家族メンバーを検査する必要があることがある。PKD1およびPKD2遺伝子のサイズが大きく複雑であること、および顕著な対立遺伝子異質性は、直接DNA 分析による分子学的検査の障害となっている。検査の感度は、30 歳以上のすべての ADPKD 患者とPKD1変異を持つより若い患者ではほぼ 100% であるが、これらの基準は30 歳未満のPKD2変異を持つ患者では 67% の感度しかない。^{[引用が必要]}

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  成人多発性嚢胞腎
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  常染色体優性多発性嚢胞疾患の図と、比較のための正常腎臓の挿入図
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  常染色体優性多発性嚢胞腎の成人の腹部 CT スキャン: 両腎臓に広範囲の嚢胞形成が見られ、肝臓にもいくつかの嚢胞が見られます。(冠状面)

現在、ADPKDに利用できる唯一の薬物治療は、バソプレシン受容体2（V2）拮抗薬（トルバプタン）を用いて全腎容積（TKV）の増加速度を低下させることです。^[38]トルバプタン治療では病気の進行を止めたり逆転させたりすることはなく、患者は依然として腎不全に向かって進行します。緩和療法では、腹部/後腹膜痛に対する対症療法（非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬）が行われます。鎮痛剤に抵抗性のある疼痛の選択肢には、単純または複雑な外科手術（腎嚢胞吸引術、嚢胞剥離術、腎神経遮断術、腎摘出術）があり、手術に伴う合併症を引き起こす可能性があります。^[要出典]最近の研究では、ケトン食介入がADPKD患者の進行と症状に有益な影響を与えることが示唆されています。^[39] 軽度の体重減少は痛みに好ましい影響を与え^[40]、食生活や生活習慣の変化が有益であることを示している。

2014年、日本は世界で初めてADPKDの薬物治療を承認した国となった^[33]。その後、カナダとヨーロッパが2015年初頭にADPKD患者用の薬剤トルバプタンを承認した。米国FDAは2018年にADPKDの治療薬としてトルバプタンの使用を承認した。 ^[41]水利尿薬であるトルバプタンは、バソプレシン受容体2（V2）拮抗薬である。^[9]前臨床研究では、cAMP分子がADPKD嚢胞の拡大に関与している可能性が示唆されており^{[42] 、げっ歯類の研究では、}バソプレシンが腎臓のcAMPレベルを上昇させる役割を果たしていることが確認され、臨床試験実施の基礎が築かれた。 [ ^43]メイヨークリニックが主導する多発性嚢胞腎放射線画像研究コンソーシアム（CRISP）のデータから、ADPKD患者の慢性腎臓病発症リスクは総腎容積（TKV）によって予測できることが示されたため、 ^{[33] [44]} 2007年から2009年にかけて世界129施設から患者を登録したTEMPO 3:4試験では、ADPKD患者におけるトルバプタンの有効性を試験するための主要評価項目としてTKVを評価した。 ^{[9] [10]}この研究では、トルバプタンによる治療後のADPKD患者のTKV増加率の有意な減少と腎機能低下の抑制が示された。 ^{[9] [45]}しかし、この試験に登録された患者の一部で肝機能に関する臨床検査結果が上昇したため、規制当局によって薬の承認が遅れるか、米国の場合のように全面的に拒否された。^{[10] [46]}

ADPKDマウスモデルを使用した研究では、軽度の食事制限が病気の進行を大幅に改善したことが示されています。^{[47]このメカニズムは}ケトーシスの代謝状態に関係していることが示されており、 ADPKDのマウス、ラット、ネコモデルにおいて、時間制限のある給餌、急性絶食、ケトン食、またはケトンβ-ヒドロキシ酪酸の補給によって有益な効果が得られる可能性があります。 ^{[48] [49]} ケトン食療法は、ラットモデルで病気の進行を止めただけでなく、腎嚢胞疾患の部分的な回復をもたらしました。^{[49] ADPKDの腎嚢胞細胞は、癌の}ワールブルク効果に似た代謝欠陥を有し、グルコースへの依存度が高く、脂肪酸とケトンを代謝できないため、ケトーシスの代謝状態はADPKDに有益である可能性があります。 ^{[48] [50] [51]}これと一致して、血清グルコースレベルはADPKD患者の病気の進行の速さと正の相関関係にあります。^[52]また、ADPKDと2型糖尿病を患っている人は、ADPKD単独の人よりも全腎容積（TKV）が有意に大きく、^[53]過体重または肥満は初期ADPKDの進行の速さと関連しています。^[54]後ろ向き症例シリーズ研究では、平均6か月間ケトン食を実施した131人の患者で、痛み、高血圧、腎機能などのADPKDの症状が改善したことが示されました。^[39]

食事中のナトリウム摂取はADPKDにおける腎機能低下の悪化と関連しており^[55]、患者にはナトリウム摂取制限が一般的に推奨されている。食事中のタンパク質摂取とADPKDの進行との相関は認められなかった^{[56] 。}

水分摂取量の増加はADPKDに有益であると考えられており、一般的に推奨されています。^{[57] [58]}水分摂取量の増加の根本的な有益なメカニズムは、バソプレシンV2受容体への影響に関連している可能性があり、またはシュウ酸カルシウム、リン酸カルシウム、尿酸などの溶質の希釈による腎尿細管での有害な微小結晶形成の抑制による可能性があります。^{[57] [59]}

食事からのシュウ酸や無機リン酸の摂取は、いくつかのげっ歯類モデルにおいてPKDの病気の進行を加速させることが示されています。 [ ^57]尿中のクエン酸（腎尿細管における有害な結晶の形成に対する天然の拮抗薬）の低レベルは、ADPKD患者の病気の進行の悪化と関連していることが示されています。^[57]

ADPKD患者の慢性疼痛は、保存的、非侵襲的治療に反応しないことが多いが、オピオイド鎮痛薬の使用を検討する前に、まず非オピオイド鎮痛薬と保存的介入を行うことができる。疼痛が持続する場合は、腎嚢胞または肝嚢胞を標的とした外科的介入により疼痛の原因に直接対処することができ、外科的選択肢には腎嚢胞剥離術、腎神経遮断術、腎摘出術などがある。^[60]

エタノール硬化療法による吸引は、症状のある単純性腎嚢胞の治療に行うことができますが、嚢胞が複数ある進行した患者には実用的ではありません。^[61]手順自体は、超音波ガイド下で特定された嚢胞に針を経皮的に挿入し、その後、内容液を排出するというものです。硬化療法は、嚢胞内で発生する可能性のある液体の再蓄積を防ぐために使用され、症状の再発につながる可能性があります。^{[61] [62]}

腹腔鏡下嚢胞剥離術（造袋術とも呼ばれる）は、腹腔鏡手術によって1つまたは複数の腎嚢胞を除去することであり、この手術では嚢胞に穴を開け、腎実質を切開しないように注意しながら大きな嚢胞の外壁を切除する。^{[63] [64]}この処置はADPKD患者の疼痛緩和に有用であり、通常は以前の嚢胞吸引により剥離する嚢胞が疼痛の原因であることが確認された後に適応となる。^[64] 1990年代に実施された非ランダム化比較試験では、単純性腎嚢胞の症状があり、単純吸引に対する最初の反応後に症状が再発した患者は、安全に嚢胞剥離術を受けることができ、平均して術後17〜24か月間疼痛のない生活が送れることが示された。^{[63] [65]}腹腔鏡下腎囊胞剥離術では腎囊胞の再発率は5％であるのに対し、硬化療法では再発率が82％である。^[62]

ADPKD患者の多くが経験する慢性疼痛に対する新しい治療法は、腹腔神経叢神経破壊術である。^{[66] [67]これは、}腹腔神経叢 を化学的に切除し、標的の神経線維を一時的に変性させるものである。神経線維が変性すると、神経信号の伝達が中断される。この治療が成功すると、数日から1年以上にわたり、疼痛が大幅に軽減される。影響を受けた神経が治癒し、疼痛が再発したときに、この処置を繰り返すことができる。^[68]

ADPKD患者の多くは、腎臓の肥大化により、嚢胞出血、側腹部痛、反復性感染症、腎結石、腫瘤効果（早期満腹感、吐き気、嘔吐、腹部不快感）などの症状の後遺症を経験します。^{[69] [70] [71]}このような症例では、症状が治りにくいため、または腎移植の準備の過程で、本来の腎臓が真骨盤に圧迫され、ドナー腎臓の移植が不可能なことが判明した場合に、腎摘出術が必要になることがあります。^{[70] [71] [72] [73]さらに、}末期腎不全（ESKD）のADPKD患者では、ADPKDのないESKD患者よりも腎細胞癌（RCC）の発生率が2～3倍高いため、悪性腫瘍が疑われる場合は腎摘出術が行われることがあります。^{[71] [74]} ADPKDにおける腎摘出の適応は腎臓の大きさに関係している可能性がありますが、腎摘出術を行うかどうかの決定は、腎臓の大きさの測定値を特に参照せずに個別に行われることが多いです。^[71]

ADPKD患者の治療には、腹膜透析と血液透析の2種類の透析法が用いられる。^[75]疫学データによると、ヨーロッパと米国では血液透析を受けている患者の5～13.4%がADPKDに罹患しており、^{[76] [77] [78]}、日本では約3%がADPKDに罹患している。^[7]腹膜透析は、処置の予想される身体的困難と合併症の可能性があるため、腎臓と肝臓の容積が大きいADPKD患者には通常禁忌とされてきた。^{[75] [79]}しかし、ADPKDにおける血液透析と腹膜透析の長期罹患率に差は認められない。^[75]

腎移植は、ESRDを伴うADPKD患者に対する優先治療として認められている。^[1]腎移植待機リストに載っているアメリカ人患者のうち、嚢胞性腎疾患のため7,256人（8.4%）がリストに載っており（2011年12月現在）、2011年に実施された16,055件の腎移植のうち、2,057件（12.8%）が嚢胞性腎疾患患者に対して行われ、1,189件が死体ドナーから、868件が生体ドナーからであった。^[80]

ADPKD患者では、嚢胞が徐々に発達して拡大することで腎臓が肥大し、病気の経過中、糸球体濾過率は腎機能が徐々に低下し始めるまで数十年間正常を維持するため、腎転帰の早期予測は困難です。^{[81]上記の}治療セクションで言及したCRISP研究^{[33] [44]}は、ADPKDにおける全腎容積（TKV）の予後価値を支持する強力な根拠の構築に貢献しました。TKV（MRIで評価）は着実に増加し、腎肥大率が高いほどGFRの低下が加速し、患者の身長補正TKV（HtTKV）が600 ml/m以上の場合は、8年以内にステージ3の慢性腎臓病を発症することが予測されます。^[81]

TKVとHtTKVの他に、推定糸球体濾過率（eGFR）もADPKDの進行を予測するために暫定的に使用されています。^[81]メイヨートランスレーショナル多発性嚢胞腎センターで治療を受けたADPKD患者590人のCTまたはMRIスキャンを分析した後、Irazabalと同僚はADPKD患者のeGFR低下率を予測する画像ベースの分類システムを開発しました。^{[81] [44]}この予後方法では、CRISP研究で説明されているように、年齢別のHtTKV範囲（1A、<1.5％、1B、1.5〜3.0％、1C、3.0〜4.5％、1D、4.5〜6.0％、および1E、>6.0％）に従って、患者は推定腎臓成長率の5つのサブクラスに分類されます。^{[81] [44]} TKV測定後の数年間にわたるeGFRの低下は、5つの患者サブクラス間で有意に異なり、サブクラス1Eの患者で最も急速に低下しました。^[81] ADPKD患者の最も一般的な死亡原因には、さまざまな感染症（25％）、破裂したベリー状動脈瘤（15％）、または冠状動脈/高血圧性心疾患（40％）があります。^[82]

• 「多発性嚢胞腎」。国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所 (NIDDK)。米国保健福祉省。2011 年 6 月 8 日のオリジナルよりアーカイブ。
• 「多発性嚢胞腎」。遺伝子と疾患 [インターネット]。ベセスダ (MD): 国立バイオテクノロジー情報センター (米国)。1998 年。

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