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| エイリアス | F8、AHF、DXS1253E、F8B、F8C、FVIII、HEMA、凝固因子VIII、THPH13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：300841; MGI : 88383;ホモロジーン: 49153;ジーンカード：F8; OMA :F8 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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凝固因子VIII（第VIII因子、FVIII 、抗血友病因子（AHF）としても知られる）は、必須の血液凝固 タンパク質です。ヒトでは、 F8 遺伝子によってコードされています。[5] [6]この遺伝子の欠陥は、X連鎖性出血性疾患である血友病Aを引き起こします。[7]
第 VIII 因子は、肝臓の洞細胞と肝臓外の全身の内皮細胞で生成されます。このタンパク質は、血管を損傷する損傷が発生するまで、フォン ヴィレブランド因子と呼ばれる別の分子に結合した不活性な形で血流中を循環します。[8]損傷に反応して、凝固因子 VIII が活性化され、フォン ヴィレブランド因子から分離します。活性タンパク質 (凝固因子 VIIIa と表記されることもあります) は、第 IX 因子と呼ばれる別の凝固因子と相互作用します。この相互作用により、血栓を形成する一連の追加の化学反応が引き起こされます。[8]
第 VIII 因子は血液凝固に関与しており、Ca 2+およびリン脂質の存在下で複合体を形成し、第 X 因子を活性型 Xa に変換する第 IXa 因子の補因子である。第 VIII 因子遺伝子は、2 つの選択的スプライシング転写産物を生成する。転写バリアント 1 は、血漿中を循環し、フォン ヴィレブランド因子と非共有結合複合体を形成する大きな糖タンパク質、アイソフォーム a をコードしている。このタンパク質は複数の切断イベントを受ける。転写バリアント 2 は、主に第 VIIIc 因子のリン脂質結合ドメインからなる推定上の小さなタンパク質、アイソフォーム b をコードしている。この結合ドメインは、凝固活性に不可欠である。[9]
第VIII因子レベルが高い人は、深部静脈血栓症や肺塞栓症のリスクが高くなります。[10]銅は第VIII因子に必要な補因子であり、銅欠乏は第VIII因子の活性を高めることが知られています。[11]
第VIII因子は、基本的な医療制度で必要とされる最も重要な医薬品であるWHO必須医薬品モデルリストに掲載されている医薬品として入手可能です。[12]
遺伝学
第VIII因子は、1984年にジェネンテックの科学者によって初めて特徴付けられました。[13]第VIII因子の遺伝子はX染色体（Xq28）上に位置しています。第VIII因子の遺伝子は、別の遺伝子（ F8A1 ）がイントロンの1つに埋め込まれているため、興味深い一次構造を示しています。[14]
構造
因子 VIII タンパク質は、A1-A2-B-A3-C1-C2 の 6 つのドメインで構成され、因子 Vと相同です。
Aドメインは銅結合タンパク質セルロプラスミンのAドメインと相同性がある。[15] Cドメインは リン脂質結合ジスコイジンドメインファミリーに属し、C2ドメインは膜結合を媒介する。[16]
第VIII因子から第VIIIa因子への活性化は、Bドメインの切断と放出によって行われる。タンパク質は、A1-A2ドメインからなる重鎖と、A3-C1-C2ドメインからなる軽鎖に分割される。両者はカルシウム依存的に非共有結合的に複合体を形成する。この複合体が凝固促進因子第VIIIa因子である。[17]
生理
FVIIIは糖タンパク質プロ補因子である。ヒトにおける主要な放出部位は不明であるが、血管、糸球体、尿細管の内皮、肝臓の類洞細胞によって合成され、血流中に放出される。[18]血友病Aは肝臓移植によって治療されている。[19]肝細胞移植は効果がなかったが、肝内皮細胞は有効であった。[19]
血液中では、主にフォン ヴィレブランド因子との安定した非共有 結合複合体として循環しています。トロンビン(因子 IIa) によって活性化されると、複合体から解離し、凝固カスケードで因子 IXaと相互作用します。因子 Xの活性化における因子 IXaの補因子であり、次に、補因子因子 Vaとともに、より多くのトロンビンを活性化します。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに切断し、これが重合して架橋し (因子 XIIIを使用)、血栓を形成します。
因子VIIIタンパク質はフォン・ヴィレブランド因子によって安定化されると、血流中での半減期は12時間になります。[20]
活性化 FVIII は vWF によって保護されなくなり、その過程でタンパク質分解により不活性化され (最も顕著なのは活性化プロテイン Cと因子 IXaによる)、血流からすぐに除去されます。
第VIII因子は肝疾患の影響を受けません。実際、肝疾患の場合、その値は上昇することが多いです。[21] [22]
医療用途
献血された血漿から濃縮された FVIII または組み換え FVIII は、止血を回復するために血友病患者に投与することができます。組み換え FVIIaなどのバイパス剤は、後天性血友病に使用できます。
出血抑制治療を受けている患者にとって、第VIII因子に対する抗体形成も大きな懸念事項となる可能性があります。これらの阻害剤の発生率は、第VIII因子製品自体を含むさまざまな要因に依存します。[23]
免疫染色ターゲット
第VIII因子関連抗原は免疫組織化学の標的として使用され、内皮細胞、巨核球、血小板、肥満細胞が通常陽性染色される。[24]
汚染スキャンダル
1980年代、バクスターインターナショナルやバイエルなどの製薬会社は、加熱処理された新しいバージョンが利用可能になった後も汚染された第VIII因子を販売し続け、論争を巻き起こしました。 [25] FDAの圧力により、非加熱製品は米国市場から撤退しましたが、アジア、ラテンアメリカ、および一部のヨーロッパ諸国には販売されました。この製品はHIVに汚染されており、バイエルと米国食品医薬品局（FDA）が懸念していました。 [25]
1990 年代初頭、製薬会社は組み換え合成因子製品の製造を開始し、現在では補充療法中にほぼすべての形態の疾患の伝染を予防しています。
歴史
第VIII因子は1937年に初めて発見されましたが、エドワード・タッデンハム、フランシス・ロトブラットらによる精製によってタンパク質の分子同定が行われたのが1979年になってからでした。 [26] [27]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000185010 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000031196 – Ensembl、2017 年 5 月
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- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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さらに読む
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