分子模倣

分子模倣とは、外来ペプチドと自己ペプチドの配列類似性が、病原体由来のペプチドによる自己反応性T細胞またはB細胞の交差活性化を引き起こすのに十分であるという理論的な可能性である。自然界では外来性と自己性の両方になり得るペプチド配列が数多く存在するにもかかわらず、ごく少数の重要な残基が単一の抗体またはTCR（T細胞受容体）を活性化することができる。これは、分子模倣の理論における構造相同性の重要性を強調している。活性化されると、これらの「ペプチド模倣」特異的T細胞またはB細胞は自己エピトープと交差反応し、組織病理（自己免疫）を引き起こす可能性がある。^[1]分子模倣は、自己免疫が誘発される可能性のあるいくつかの方法の1つである。分子模倣イベントは、その確率が低いにもかかわらず、単なる随伴現象以上のものであり、これらのイベントは多くのヒトの自己免疫疾患の発症に深刻な影響を及ぼしている。

自己免疫の原因として考えられるのは、自己抗原を「自己」として認識できないことですが、これは免疫寛容、つまり免疫系が自己と非自己を区別する能力の喪失です。他の考えられる原因としては、プログラム細胞死を制御する突然変異や、標的組織を傷つけて免疫刺激性の警告信号を放出する環境産物などがあります。^{[2] [3]}自己免疫の分野の発展により、自己免疫疾患の診断頻度が高まっています。得られたデータによると、自己免疫疾患は一般人口の約 31 人に 1 人が罹患しています。^[4]発展により、自己免疫とは何か、どのように研究し治療できるかについての特徴づけも進みました。研究が進むにつれて、自己免疫が発生するさまざまな方法の研究も進みますが、その 1 つが分子模倣です。病原体が類似したアミノ酸配列を持つメカニズムや、免疫優勢エピトープの相同な 3 次元結晶構造は謎のままです。

寛容は免疫システムの基本的な特性です。寛容には非自己識別が関係しており、これは正常な免疫システムが自己抗原ではなく外来抗原を認識して反応する能力です。自己抗原に対するこの寛容が破壊されると自己免疫が誘発されます。^[5]個人内の寛容は通常、胎児として誘発されます。これは母体胎児寛容として知られており、特定の抗原に特異的な受容体を発現するB細胞が胎盤を介して胎児の循環に入ります。^[6]

プレB細胞は、合成される骨髄を離れた後、 B細胞の成熟が起こる骨髄に移動されます。ここで、B細胞寛容の第一波が発生します。骨髄内で、プレB細胞は、循環系を介して末梢部位から胸腺に入る胸腺に存在するさまざまな自己抗原と外来抗原に遭遇します。胸腺内で、プレT細胞は選択プロセスを受け、正の選択が必要であり、負の選択は回避する必要があります。自己MHC受容体に低い親和性で結合するB細胞は成熟のために正に選択され、アポトーシスによって死なない細胞は正に選択されます。正の選択を生き残るが、自己抗原に強く結合する細胞は、アポトーシスの能動誘導によっても負に選択されます。この負の選択はクローン削除として知られており、B細胞寛容のメカニズムの1つです。胸腺内のプレB細胞の約99パーセントは負に選択されています。成熟のために積極的に選択されるのは約1％のみです。^[7]

しかし、胸腺内でT細胞が遭遇できる抗原のレパートリーは限られています。末梢組織ではより多様な抗原に遭遇するため、胸腺内でT細胞寛容が誘導された後、末梢組織内でT細胞寛容が発生する必要があります。末梢組織におけるこの同じ正および負の選択メカニズムは、クローンアネルギーとして知られています。クローンアネルギーのメカニズムは、多くの自己抗原に対する寛容を維持するために重要です。能動抑制は、T細胞寛容のもう1つの既知のメカニズムです。能動抑制では、アジュバントなしで大量の外来抗原を注入し、無反応状態を引き起こします。この無反応状態は、注入されたドナーから未処置のレシピエントに移され、レシピエント内で寛容状態を誘導します。^[8]

寛容はB細胞でも生成される。B細胞寛容につながるプロセスも様々である。T細胞と同様に、クローン削除とクローンアネルギーにより自己反応性B細胞クローンを物理的に排除することができる。受容体編集はB細胞寛容のもう1つのメカニズムである。これは細胞内のV(D)J組換えの再活性化または維持を伴い、V領域遺伝子の再配置を通じて新しい受容体特異性の発現をもたらし、重鎖および軽鎖免疫グロブリン(Ig)に変異を生み出す。^[8]

したがって、自己免疫は、単に寛容の「ルール」の例外として定義できます。これを行うと、自己組織および細胞に対する免疫応答が生成されます。これらのメカニズムは、多くの人に内因性であることが知られています。ただし、自己免疫疾患の発生には病原性のメカニズムがあります。病原体は、B 細胞または T 細胞のポリクローナル活性化、または主要組織適合性複合体(MHC) クラス I または II 分子の発現増加によって自己免疫を誘発できます。病原体が自己免疫応答を引き起こす方法はいくつかあります。病原体には、細胞分裂を促進するミトゲンとして作用するタンパク質が含まれている場合があり、これにより、より多くの B 細胞または T 細胞クローンが生成されます。同様に、病原性タンパク質は、B 細胞または T 細胞の急速なポリクローナル活性化を引き起こすスーパー抗原として作用する場合があります。病原体は、サイトカインの放出を引き起こしてB 細胞または T 細胞の活性化を引き起こしたり、マクロファージの機能を変更したりすることもできます。最後に、病原体はB細胞やT細胞を潜在性抗原決定因子にさらすこともあります。潜在性抗原決定因子とは、胸腺で発達中のT細胞を寛容化するのに十分に処理および提示されていない自己抗原決定因子であり、感染が発生する末梢に存在します。^[9]

分子模倣は、1970 年代に病原体が自己免疫を引き起こす別のメカニズムとして特徴付けられました。分子模倣は、異なる遺伝子の分子またはそのタンパク質産物によって共有される類似の構造として定義されます。病原体と宿主の間では、線形アミノ酸配列または免疫優勢エピトープの立体配座の適合のいずれかが共有される場合があります。これは、宿主の自己抗原と病原体の免疫優勢エピトープ間の「交差反応性」としても知られています。その後、エピトープに対する自己免疫反応が生成されます。病原体と宿主のエピトープの類似した配列相同性により、タンパク質に関連する宿主の細胞と組織は自己免疫反応の結果として破壊されます。^[9]

したがって、分子模倣が起こるための前提条件は、病原体と細胞または組織によって生成される免疫優勢な自己配列との間で免疫優勢エピトープが共有されていることです。ただし、異なるタンパク質間のアミノ酸の多様性のため、確率の観点からは分子模倣​​は発生しないはずです。モノクローナル抗体反応を誘導するために5〜6個のアミノ酸残基が使用されていると仮定すると、2つのタンパク質間で連続する6つの残基で20個のアミノ酸が同一である確率は、20 ⁶分の1 、つまり64,000,000分の1です。ただし、多くの分子模倣イベントの証拠が示され、文書化されています。^[10]これは、選択されたヒトと病原体のタンパク質ではなく、ヒトと病原体のプロテオーム間の類似性も調べられるためです。

病原体とヒトの間でどのエピトープが共有されているかを判断するために、大規模なタンパク質データベースが使用されます。UniProtデータベース（旧SwissProt）として知られる世界最大のタンパク質データベースでは、データベースの拡張に伴って分子模倣がより一般的になっているという報告があります。データベースには現在、86.6 x 10 ⁹残基が含まれています（https://www.ebi.ac.uk/uniprot/TrEMBLstats、2023年8月2日）。20種類のアミノ酸がすべての位置にランダムに存在すると仮定すると、5アミノ酸長のモチーフとの完全な一致が見つかる確率は3.2 x 10 ⁶分の1です。言い換えれば、20種類のアミノ酸のランダムな配列からなるタンパク質を通じて、合計3.2 x 10 ⁶アミノ酸を含む2つの異なるプロテオーム内で、5アミノ酸長の各異なるモチーフを平均して1回観察することが期待できます。ただし、5 アミノ酸長のモチーフ一致の分布は、各モチーフの単一一致位置にピークを持つベル曲線を生成することが予想されます。つまり、この例では、2 つのプロテオームで異なるモチーフがそれぞれ 1 回ずつ見られる可能性がありますが、共有されていないモチーフもあります。2 つのプロテオーム間で複数回共有されるモチーフもあり、共有数が増えるにつれてモチーフの数が少なくなります。SwissProt データベースが例と同じ構造であると仮定すると、平均 86.6 X 10 ⁹ / (3.2 X 10 ⁶ ) ≈ 27 X 10 ³の一致になります。この一致数は非常に多く、データベースが拡張するにつれて増加します。データベースに 1.5 X 10 ⁷残基が含まれていたとき、この予想は 5 つだけでした。その結果、データベースには過剰表現された配列モチーフがあります。例えば、QKRAA 配列は、HLA-DRB1*04:01 の 3 番目の超可変領域にあるアミノ酸モチーフです。このモチーフは、エプスタイン・バーウイルスの gp110 や大腸菌など、他の生物の多数のタンパク質にも発現しています。このモチーフは、データベースに 37 回出現します。^[11]これは、線形アミノ酸配列がデータベース内で多数見つかることから、分子模倣の唯一の根本原因ではない可能性があることを示唆しています。したがって、アミノ酸配列内に変動がある場合、2 つのペプチド間の 3 次元構造の類似性が T 細胞クローンによって認識される可能性があります。したがって、これは、このような大規模なデータベースの欠陥を明らかにしています。エピトープ間の関係についてヒントを与えることはできるかもしれませんが、重要な 3 次元構造をこのようなデータベースで検索することはまだできません。^[12]

病原体から宿主因子までのアミノ酸配列の類似性は明らかではないが、構造研究により、宿主レベルでの擬態が起こり得ることが明らかになっている。病原体擬態は、機能的相同体とは著しく異なる構造を持つ場合もある。したがって、異なる配列のタンパク質は、自己免疫反応を引き起こす共通の構造を持つ可能性がある。これらの毒性タンパク質は、収斂進化によって獲得された、宿主タンパク質表面を模倣する分子表面（タンパク質フォールドまたは三次元構造）を通じて擬態を示すという仮説が立てられている。また、これらの類似したタンパク質フォールドは、おそらく真核生物宿主からの水平遺伝子伝達によって獲得されたという理論もある。これは、微生物が、アフリカカマキリやカメレオンなどの高等生物がカモフラージュして他の生物に認識されないように背景を模倣するのと同様の隠蔽メカニズムを進化させたという理論をさらに裏付けている。^[13]

自己ペプチドと外来ペプチドの配列相同性は異なるが、外来ペプチドと MHC 間の弱い静電相互作用も自己ペプチドを模倣して宿主内で自己免疫反応を引き起こす可能性がある。例えば、荷電残基は特定の抗原の結合率の上昇と解離率の減少を説明でき、あるいは特定の抗原に対する親和性および活性の上昇に寄与し、それがおそらく宿主の親和性および活性を模倣する可能性がある。同様に、ペプチド結合溝の底部の顕著な隆起は、特定のペプチドの C 末端の隆起を形成するなどして、MHC 上の外来ペプチドと自己ペプチドの相互作用を大幅に増加させる可能性がある。^[14]同様に、酸性/塩基性および疎水性/親水性相互作用などの粗大な特徴でさえ、外来ペプチドが抗体または MHC および TCR と相互作用することを可能にするという証拠がある。現在では、潜在的な模倣エピトープおよび分子模倣の根底にあるメカニズムを評価する際に、配列類似性の考慮だけでは十分ではない可能性があることが明らかになっている。これらの例から、分子の模倣は、真の配列相同性が存在しない場合でも発生することが示されています。^[1]

アミノ酸の類似性だけでなく、MHC への結合モチーフの類似性によっても模倣イベントが引き起こされるという証拠が増えています。分子模倣は、一次配列の相同性がないにもかかわらず、類似した抗原表面を持つ 2 つの認識されたペプチド間で発生します。たとえば、システイン(ジスルフィド結合を形成)、アルギニン、リジン(複数の水素結合を形成) などの特定の単一アミノ酸残基は、T 細胞の交差反応に必須である可能性があります。これらの単一残基は、構造的に類似しているが配列が非特異的なペプチドが MHC に結合できるようにする、自己抗原と外来抗原の間で保存されている唯一の残基である可能性があります。^[15]

エピトープ拡散は決定因子拡散とも呼ばれ、分子模倣メカニズムを利用する自己免疫が発生するもう 1 つの一般的な方法です。自己反応性 T 細胞は、病原体特異的 T 細胞媒介バイスタンダー損傷によって二次的に放出される自己エピトープによって新たに活性化されます。 ^[16]病原体が相同免疫優位配列で破壊され、二次的に他の抗原が放出された結果、次第に優位性が低下するエピトープに対する T 細胞応答が活性化されます。したがって、炎症誘発性 T _h 1 応答を引き起こす特定の病原体によって誘発される炎症反応は、遺伝的に感受性のある宿主で持続する能力があります。これは、臓器特異的自己免疫疾患につながる可能性があります。^[17]逆に、エピトープ拡散は、標的抗原が自己抗原の複合体のメンバーとして細胞内で物理的にリンクされているためである可能性があります。その結果、外因性抗原によって引き起こされる自己免疫反応が、模倣された自己抗原および他の抗原に対する真の自己免疫反応に進行します。^[18]これらの例から、候補となる模倣エピトープの探索は、特定の自己免疫反応の免疫優勢エピトープを超えて拡張する必要があることは明らかである。^[1]

HIV -1ウイルスは、分子模倣装置を介してヒトの中枢神経系(CNS)の疾患を引き起こすことがわかっています。HIV-1 gp41 は、ウイルス粒子が宿主内に侵入できるように、宿主の細胞表面でケモカインに結合するために使用されます。アストロサイトは CNS の細胞であり、脳脊髄液(CSF)に入り、血液脳関門に寄与するK ⁺と神経伝達物質の濃度を調節するために使用されます。HIV-1 ウイルスの gp41 (免疫優勢領域) 上の 12 個のアミノ酸配列 (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) は、ヒトアストロサイトの表面にある 12 個のアミノ酸タンパク質と配列相同性を示します。HIV-1 gp41 タンパク質に対して抗体が生成されます。これらの抗体はヒトの中枢神経系組織内のアストロサイトと交差反応を起こし、自己抗体として作用する。これがエイズ患者にみられる多くの中枢神経系合併症の原因となる。 ^[19]

タイラーマウス脳脊髄炎ウイルス (TMEV) は、これらの細胞が CNS に浸潤した後、マウスに進行性の CD4 ⁺ T 細胞媒介性反応を引き起こします。このウイルスは、多発性硬化症に似た CNS 疾患をマウスに引き起こすことが示されています。多発性硬化症は、CNS の軸索を覆うミエリン鞘が徐々に破壊されるヒトの自己免疫疾患です。TMEV マウスウイルスは、13 個のアミノ酸配列 (His-Cys-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP (プロテオリピドタンパク質) 139-151 エピトープ) をヒトのミエリン特異的エピトープと共有しています。傍観者によるミエリン損傷は、この自己エピトープと交差反応するウイルス特異的 T _h 1 細胞によって引き起こされます。 TMEV が分子模倣を有利に利用する効果をテストするために、ヒトミエリン特異的エピトープの配列を非病原性の TMEV 変異体に挿入しました。その結果、CD4 ⁺ T 細胞応答が起こり、TMEV ペプチドリガンドの感染によって自己免疫性脱髄が開始されました。^[20]ヒトでは、多発性硬化症患者において分子模倣の可能性のある他の標的があることが最近示されました。これらには、ヒトプロテオリピドタンパク質 (ミエリンタンパク質) を模倣するB 型肝炎ウイルス、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(血管周囲のミエリンリングに寄与) ^[21]を模倣するエプスタイン・バーウイルス、または CNS にあるグリア細胞接着タンパク質 (GlialCAM) が含まれます。^[22]

重症筋無力症は、もう一つの一般的な自己免疫疾患です。この疾患は、変動する筋力低下と疲労を引き起こします。この疾患は、ヒトアセチルコリン受容体に対して検出可能な抗体が生成されることで発生します。受容体は、αサブユニットに7つのアミノ酸配列（Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys）^{[21]を含み、}単純ヘルペスウイルス（HSV）のgpDの共有免疫優位ドメインと免疫学的交差反応性を示します。HIV-1と同様に、gpDも宿主の細胞表面のケモカインに結合して宿主への侵入を助けます。自己エピトープ（受容体のαサブユニット）とHSVに対して生成された抗体との交差反応性は、ウイルスが重症筋無力症の開始に関連していることを示唆しています。 HSVは免疫学的交差反応を引き起こすだけでなく、gpDペプチドはαサブユニットに対して作られた抗体とαサブユニット上の対応するペプチドとの結合を競合的に阻害します。それにもかかわらず、自己免疫反応は依然として発生します。これはさらに、ヒトアセチルコリン受容体の生物学的活性部位との免疫学的に重要な配列相同性を示しています。^[23]

分子模倣によって引き起こされる自己免疫を回避する方法はいくつかある。ワクチン接種による開始因子（病原体）の制御は、自己免疫を回避する最も一般的な方法のようだ。このようにして宿主の自己抗原に対する寛容を誘導することは、最も安定した要因でもあるかもしれない。病原体と宿主の共有エピトープに対するダウンレギュレーション免疫応答の開発は、分子模倣によって引き起こされる自己免疫疾患を治療する最良の方法かもしれない。^{[24]あるいは、}シクロスポリンやアザチオプリンなどの免疫抑制剤による治療も、可能な解決策として使用されている。しかし、多くの場合、感染開始時に細胞や組織がすでに破壊されているため、これは効果がないことが明らかになっている。^[5]

分子模倣の概念は、自己免疫疾患の病因、病態、治療、予防を理解する上で有用なツールです。しかし、分子模倣は、病原体に関連して自己免疫疾患が発生するメカニズムの 1 つにすぎません。分子模倣のメカニズムを理解することで、将来の研究を、自己決定因子を認識するだけでなく、感染性因子の発見に向けることができるようになります。このようにして、将来の研究では、自己免疫疾患の治療と予防の戦略を設計できる可能性があります。中枢神経系の疾患や筋肉障害につながる模倣イベントの発見に使用されたようなトランスジェニック モデルの使用は、分子模倣につながる一連のイベントを評価するのに役立っています。

• ウイルスのアポトーシス模倣は、病原体表面のホスファチジルセリン（アポトーシスのマーカー）の露出によって定義されます。アポトーシスの場合、ウイルスが免疫細胞の内部に侵入するために使用される死んだ細胞表面です。

• Fujinami RS、von Herrath MG、Christen U、Whitton JL (2006 年 1 月)。「分子模倣、傍観者活性化、またはウイルス持続: 感染症と自己免疫疾患」。Clin . Microbiol. Rev. 19 ( 1): 80–94. doi :10.1128/CMR.19.1.80-94.2006. PMC  1360274. PMID  16418524 。