阻害剤シスチンノット

*MCh-1: Momordica charantia*由来の植物阻害シスチンノットペプチド。PDBエントリー2m2q。^[1]

阻害剤シスチンノット（ ICKまたはノッチンとも呼ばれる）は、 3つのジスルフィド結合を含むタンパク質構造モチーフである。ノッチンはシスチンノットモチーフの3つの折り畳みのうちの1つであり、他の密接に関連するノットは、成長因子シスチンノット（GFCK）と環状シスチンノット（CCK、シクロチド）である。^[2] タイプには、a）環状メビウス、b）環状ブレスレット、c）非環状阻害剤ノッチンがある。^[3]シスチンノットモチーフは、自然界の多数の植物、動物、真菌に頻繁に見られ、食欲抑制から抗真菌活性まで多様な機能を果たしている。^[4]

2つのジスルフィドは、それらの間のポリペプチド部分とともにループを形成し、3番目のジスルフィド結合（配列の3番目と6番目のシステインを結合する）がそこを通過して結び目を形成する。このモチーフは、クモ形類や軟体動物などの無脊椎動物の毒素に共通している。このモチーフは植物に見られるいくつかの阻害タンパク質にも見られるが、植物と動物のモチーフは収斂進化の産物であると考えられている。^[5] ICKモチーフは、熱変性とタンパク質分解に耐性のある非常に安定したタンパク質構造である。^[6] 毒液のCKペプチド成分は電位依存性イオンチャネルを標的とするが、このファミリーのメンバーは抗菌剤や溶血剤としても作用する。^[7]植物のICKタンパク質は多くの場合、プロテアーゼ阻害剤である。

ノッティンはpH、熱、酵素に対して高い安定性を持っています。その安定性と好ましい薬力学的特性のため、ノッティンはタンパク質工学の足場としてますます人気が高まっています。さらに、人工ノッティンは治療薬、イメージング剤、化学療法の標的剤として大きな可能性を示しています。^[8]

哺乳類タンパク質のアグーチシグナル伝達ペプチドとアグーチ関連ペプチドは、このモチーフの唯一の既知の哺乳類の例です。どちらも細胞シグナル伝達に関与する神経ペプチドです。前者は毛皮の色に関係しています。

このモチーフは環状シスチンノットまたはシクロチドに似ていますが、後者のファミリーに存在するポリペプチド骨格の環化がありません。成長因子シスチンノット(GFCK) は ICK に似ていますが、そのトポロジーはループを貫通する 1 番目と 4 番目のジスルフィド間の結合です。

ICKモチーフを含むタンパク質

参考文献

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[2m2q-1] He, WJ; Chan, LY; Clark, RJ; Tang, J.; Zeng, GZ; Franco, OL; Cantacessi, C.; Craik, DJ; Daly, NL; Tan, NH (2013). Driscoll, Paul C (ed.). 「Momordica charantia 由来の新規阻害剤シスチンノットペプチド」. PLOS ONE . 8 (10): e75334. Bibcode :2013PLoSO...875334H. doi : 10.1371/journal.pone.0075334 . PMC 3792974 . PMID 24116036.

[2] 「Knots」。Cyclotide.com。2015年2月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年3月13日閲覧。

[3] ラインワース、分子 17:12533 2012 http://www.mdpi.com/1420-3049/17/11/12533/htm

[4] 朱、順儀;ダルボン、エルベ。ダイアソン、カリン。ヴェルドンク、フォンス。ティトガット、1 月 (2003 年 9 月)。「阻害剤シスチンノットペプチドの進化的起源」。FASEBジャーナル。17 (12): 1765–1767。土井：10.1096/fj.02-1044fje。ISSN 1530-6860。PMID 12958203。S2CID 1117887 。

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[8] Kintzing, James R; Cochran, Jennifer R (2016). 「診断、治療、および薬物送達手段としてのエンジニアリングされたノッチンペプチド」Current Opinion in Chemical Biology . 34 : 143–150. doi :10.1016/j.cbpa.2016.08.022. PMID 27642714.

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