スタウロスポリン

スタウロスポリン
臨床データ
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名 ( 9S,10R,11R,13R )-2,3,10,11,12,13-ヘキサヒドロ; -10-メトキシ-9-メチル-11-(メチルアミノ)-9,13-エポキシ-1 ; H , 9 H -ジインドロ[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]ピロロ[3,4-j][1,7]; ベンゾジアゾニン-1-オン;
CAS番号	62996-74-1 ;
パブケム CID	44259;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	346;
ドラッグバンク	DB02010 ;
ケムスパイダー	40272 ;
ユニ	言語;
チェビ	チェビ:15738 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
PDBリガンド	STU ( PDBe、RCSB PDB );
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID30911019 DTXSID6041131、DTXSID30911019;
ECHA 情報カード	100.109.946
化学および物理データ
式	Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３
モル質量	466.541 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C[C@@]12[C@@H]([C@@H](C[C@@H](O1)n3c4ccccc4c5c3c6n2c7ccccc7c6c8c5C(=O)NC8)NC)OC;
	InChI InChI=1S/C28H26N4O3/c1-28-26(34-3)17(29-2)12-20(35-28)31-18-10-6-4-8-14(18)22-23- 16(13-30-27(23)33)21-1 5-9-5-7-11-19(15)32(28)25(21)24(22)31/h4-11,17,20,26,29H,12-13H2,1-3H3,(H ,30,33)/t17-,20-,26-,28+/m1/s1 ; キー:HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

スタウロスポリン（抗生物質AM-2282またはSTS）は、1977年に細菌ストレプトマイセス・スタウロスポレウスから最初に単離された天然物です。^{[1]これは、このタイプのビスインドール化学構造を共有する50を超える}アルカロイドの最初のものでした。スタウロスポリンの化学構造は、1994年にX線結晶構造解析によって解明されました。^[2]

スタウロスポリンは、抗真菌作用から抗高血圧作用まで幅広い生物学的活性を持つことが発見されました。^[3] これらの活性に対する関心から、化学と生物学の分野で大規模な調査が行われ、抗癌治療の可能性が発見されました。

生物活動

スタウロスポリンの主な生物学的活性は、キナーゼへのATPの結合を阻害することによりタンパク質キナーゼを阻害することです。これは、スタウロスポリンがキナーゼのATP結合部位に強く結合することによって達成されます。スタウロスポリンは、選択性は低いものの、多くのキナーゼに高い親和性で結合するという点で、典型的なATP競合性キナーゼ阻害剤です。 ^[4]キナーゼポケットの構造解析により、スタウロスポリンに対する相対位置が保存されている主鎖原子が、スタウロスポリンの乱用性に寄与していることが実証されました。^{[5]この特異性の欠如により、スタウロスポリンは臨床使用が妨げられていますが、貴重な研究ツールとなっています。研究では、スタウロスポリンは}アポトーシスを誘発するために使用されます。これがどのように媒介されるかのメカニズムは十分に理解されていません。スタウロスポリンがアポトーシスを誘導する方法の一つは、カスパーゼ3を活性化することであることがわかっています。^[6]低濃度では、細胞の種類に応じて、スタウロスポリンは特定の細胞周期効果を誘導し、細胞を細胞周期のG _1期またはG _{2期で停止させます。}^[7]

化学ファミリー

スタウロスポリンはインドロカルバゾールである。これは最も頻繁に単離されるインドロカルバゾールのグループであるインドロ(2,3-a)カルバゾールに属している。このうち、スタウロスポリンは最も一般的なサブグループであるインドロ(2,3-a)ピロール(3,4-c)カルバゾールに属している。これらは、ハロゲン化(塩素化)と非ハロゲン化の2つのクラスに分類される。ハロゲン化インドロ(2,3-a)ピロール(3,4-c)カルバゾールは、完全に酸化されたC-7炭素と、β-グリコシド結合を含むインドール窒素1つだけを持つのに対し、非ハロゲン化インドロ(2,3-a)ピロール(3,4-c)カルバゾールは、グリコシル化されたインドール窒素と、完全に還元されたC-7炭素を持つ。スタウロスポリンは非ハロゲン化クラスである。^[8]

スタウロスポリンは、新規タンパク質キナーゼ阻害剤ミドスタウリン（PKC412）の前駆体です。^[9]^[10]ミドスタウリンのほかに、スタウロスポリンはK252c（スタウロスポリンアグリコンとも呼ばれる）の商業合成の出発物質としても使用されています。天然の生合成経路では、K252cはスタウロスポリンの前駆体です。

生合成

スタウロスポリンの生合成は、両性イオン型のアミノ酸L-トリプトファンから始まります。トリプトファンは、 L-アミノ酸酸化酵素（FAD 依存性の可能性がある）である酵素 StaO によってイミンに変換されます。イミンは StaD の作用を受けて、2 つのイミン分子間の二量化生成物であると提案されている未同定の中間体を形成します。クロモピロール酸は、VioE の喪失後にこの中間体から形成される分子です（ビオラセインの生合成に使用されます。ビオラセインは、この経路の分岐点から形成される天然物で、分岐してレベッカマイシンも形成します）。芳香族環系を形成するためにシトクロム P ₄₅₀酵素によって触媒されると考えられるアリールアリールカップリングが発生します。^[8]

これに続いてインドール窒素間の求核攻撃が起こり、環化が起こり、その後StaC の助けを借りて脱炭酸が起こり、スタウロスポリンアグリコンまたは K252c のみが形成される。グルコースは StaA/B/E/J/I/K によって NTP-L-リストアミンに変換され、次に StaG によってスタウロスポリンアグリコンの 1 つのインドール N に付加される。StaN 酵素は糖を 2 番目のインドール窒素に結合させて不利な立体配座に再配向し、中間体の O-デメチル-N-デメチル-スタウロスポリンを形成する。最後に、StaMA による 4'-アミンの O-メチル化と StaMB による 3'-ヒドロキシの N-メチル化によりスタウロスポリンが形成される。^[8]

前臨床研究

リポソームナノ粒子に封入されたスタウロスポリンは、マウスモデルにおいて、アポトーシス活性の高い抗がん剤としての使用を妨げてきた毒性の副作用なしに、生体内で腫瘍を抑制することが示されています。カリフォルニア大学サンディエゴ校ムーアズがんセンターの研究者は、細胞の pH 環境を操作することで、高い薬剤負荷効率を実現するプラットフォーム技術を開発しています。マウスの神経膠芽腫モデルに注入すると、スタウロスポリンは蛍光確認によって主に腫瘍に蓄積することがわかり、遊離化合物を投与された対照マウスと比較して、マウスの体重減少は見られませんでした。これは毒性が低減したことを示しています。^[11]^[12]

スタウロスポリンに密接に関連する化合物のリスト

参考文献

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[9] Midostaurin 2014-09-01にWayback Machine製品ページ、Fermentekにアーカイブ

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