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| エイリアス | ARSB、アリルスルファターゼB、ASB、G4S、MPS6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：611542; MGI : 88075;ホモロジーン: 73870;ジーンカード：ARSB; OMA :ARSB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| アリルスルファターゼB | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ARSB | ||||||
| NCBI遺伝子 | 411 | ||||||
| HGNC | 714 | ||||||
| オミム | 253200 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000046 | ||||||
| ユニプロット | P15848 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 3.1.6.12 | ||||||
| 軌跡 | 第5章 p11-q13 | ||||||
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| 臨床データ | |
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| 商号 | ナグラザイム |
| その他の名前 | アリプレース |
| AHFS / Drugs.com | 専門家による薬物情報 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 2529 H 3843 N 689 O 716 S 16 |
| モル質量 | 55 868 .63 グラムモル−1 |
アリールスルファターゼ B (N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ、コンドロイチンスルファターゼ、コンドロイチナーゼ、アセチルガラクトサミン 4-スルファターゼ、N-アセチルガラクトサミン 4-硫酸スルホヒドロラーゼ、EC 3.1.6.12) は、ムコ多糖症 VI (マロトー・ラミー症候群)に関連する酵素です。
アリールスルファターゼBは、動物の肝臓、膵臓、腎臓のリソソームに存在するアリールスルファターゼ酵素のグループの一つです。この酵素の目的は、体内の硫酸塩を加水分解することです。ARSBは、体内の大きな糖分子であるグリコサミノグリカン（GAG）を分解することでこれを行います。ARSBは特に、デルマタン硫酸とコンドロイチン硫酸の2つのGAGを標的とします。[7]
ARSBには130以上の変異が見つかっており、それぞれが体内の欠乏症を引き起こします。ほとんどの場合、変異は配列内の1つのヌクレオチドで発生します。アリルスルファターゼBの欠乏はリソソーム内のGAGの蓄積を引き起こし、[7]ムコ多糖症VIを引き起こす可能性があります。
医薬品として使用されるこの酵素は、国際一般名 ガルスルファーゼで知られ、ナグラザイムというブランド名で販売されています。[8] [9] [10]ガルスルファーゼは、2005年5月に米国で、2006年1月に欧州連合で医療用として承認されました。[11] [10]ガルスルファーゼは、ムコ多糖症VI（MPS VI、N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ欠損症、マロトー・ラミー症候群）と確定診断された人々の長期酵素補充療法に適応があります。[10]
構造
大腸菌アリルスルファターゼBの一次構造は、 502アミノ酸の一次配列を含む。二次構造は非常に複雑で、多数のαヘリックス（合計20個、138残基）とβシート（合計21本のストランド、87残基）を含む。[5] 機能酵素はホモテトラマーであると考えられている。アリルスルファターゼBの二次構造の複雑さのため、カイト・ドゥーリトルハイドロパシープロットで示されるように、多くの疎水性領域と親水性領域が存在する。
医療用途
ガルスルファーゼは、ムコ多糖症 VI（MPS VI またはマロトー・ラミー症候群）の成人および小児の治療に使用されます。[10]この病気は、体内のグリコサミノグリカン（GAG）と呼ばれる物質を分解するために必要な N-アセチルガラクトサミン 4-スルファターゼと呼ばれる酵素の欠損によって引き起こされます。[10]この酵素が存在しない場合、GAG は分解できず、細胞内に蓄積します。[10]これにより、病気の兆候が現れ、最も顕著な兆候は、短い体、大きな頭、動きにくいことです。[10]この病気は通常、1 歳から 5 歳の乳児に診断されます。[10]ガルスルファーゼは、歩行能力と階段昇降能力を改善することが示されています。[12]
最も一般的な副作用（10%以上）は、発疹、疼痛、蕁麻疹、発熱、掻痒、悪寒、頭痛、吐き気、嘔吐、腹痛、呼吸困難である。[12]介入を必要とする最も一般的な副作用は、注入に伴う反応である。[12]
ガルスルファーゼ（N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ、組換えヒト）は、欧州委員会と米国食品医薬品局（FDA）の両方から希少疾病用医薬品の指定を受けました。[13] [14]
嚢胞性線維症における役割
ARSBの発現と活性は、嚢胞性線維症で欠損している膜チャネルである嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）の機能に関連していることが判明しました。嚢胞性線維症細胞株IB3と機能的CFTRを持つその派生細胞株C38での測定では、C38株でARSBの活性と発現が増加していることが示されました。[ 15 ] CFTR増強剤VRT-532は、嚢胞性線維症細胞でのARSBの発現と活性を正常気管支上皮細胞のレベルまで増加させました。[16]
悪性腫瘍における役割
ARSBはさまざまな癌で研究されてきました。培養された正常乳腺上皮細胞および筋上皮細胞は、培養された悪性乳腺細胞よりも有意に高いARSB活性を示しました。[17]結腸の免疫組織化学では、正常結腸と比較して結腸癌およびより悪性度の大きい悪性腫瘍では膜ARSB染色が減少していることが示されました。[18] ARSB活性は正常前立腺組織よりも悪性前立腺組織で低く、前立腺組織マイクロアレイの免疫染色では、グリーソンスコアが高い前立腺癌組織でARSB染色が減少しているだけでなく、再発癌患者では非再発癌と比較して染色が低いことが示されました。ARSB染色は前立腺特異抗原（PSA）検査よりも再発の予測因子として優れており、ARSBが将来、前立腺癌の予後バイオマーカーとして役立つ可能性があることを示唆しています。[19] ARSBが腫瘍抑制因子であるというさらなる証拠は、ARSBをsiRNAでサイレンシングした細胞培養における分子研究によって決定された。研究では、ARSBの減少は遊離ガレクチン-3の増加につながり、これは硫酸化の少ないコンドロイチン4-硫酸に強く結合することが示された。次にガレクチン-3は転写因子AP-1に作用してコンドロイチン硫酸プロテオグリカンバーシカンの発現を増加させ、SP-1に作用してWNT9Aの発現を増加させる。[20] [21] ARSBの減少が発癌に関連するもう1つのメカニズムは、硫酸化の進んだコンドロイチン4-硫酸へのSHP2の結合の増加によるもので、これによりp38とMITFのリン酸化が増加し、続いてGPNMBの発現が増加する。[22]
代謝における役割
ARSBの活性低下による硫酸塩の利用可能性の低下は、 NADHとNADPHの増加、酸素消費量の減少、細胞外酸性化と血清乳酸の増加、ARSBサイレンシング細胞とARSBヌルマウス組織におけるミトコンドリア 膜電位の低下によって示されるように、好気性解糖の増加に関連している。[23]
リソソーム外局在
ARSB は主にリソソーム酵素であるが、免疫組織化学および免疫蛍光研究により、肝臓の肝細胞、類洞内皮細胞、クッパー細胞の細胞膜、ならびに正常および悪性の結腸および前立腺上皮細胞の頂端膜にも局在することがわかった。結腸および前立腺の膜免疫染色は、悪性腫瘍では正常組織よりも低く、また悪性度の高い腫瘍でも低かった。[18] [19] [24]培養気管支上皮細胞の膜および細胞質画分における ARSB 活性アッセイでは、膜画分の方が活性が数倍高いことが示された。[25]
参照
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000042082 – Ensembl、2017 年 5 月
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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さらに読む
- Brunelli MJ、Atallah ÁN、da Silva EM（2021年9月）。「ムコ多糖症VI型に対するガルスルファーゼによる酵素補充療法」。Cochrane Database Syst Rev . 2021 (9): CD009806. doi : 10.1002/14651858.CD009806.pub3 . PMC 8447860 . PMID 34533215。
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