ヴィシュヴァ・ディクシット

ディクシットは1981年にナイロビ大学で医学博士号を取得した後、ワシントン大学医学部で臨床検査医学と病理学の大学院研修を受けるため米国に移住した。^{[ 4 ]} 1982年から1986年の間、彼は生化学者のウィリアム・A・フレイザーの指導の下、生物化学科で博士研究員と研究員を兼任し、血管生物学と腫瘍の進行に関与するトロンボスポンジンと細胞外マトリックスタンパク質を研究した。 ^{[ 14 ]}これらの初期の研究により、彼は分子病理学の新進気鋭の研究者としての地位を確立し、後のアポトーシスと炎症シグナル伝達の発見の生化学的基盤を提供した。^{[ 10 ]}

1986年、ディクシットはミシガン大学医学部の病理学助教授として教員に加わった。1991年に准教授に昇進し、1995年に教授となった。^{[ 13 ]}ミシガン大学在職中、彼は研究を血管生物学からプログラム細胞死の分子メカニズムへと移行させた。^{[ 10 ]}彼の研究室はアポトーシス研究の世界有数の中心となり、FADD、カスパーゼ-3、カスパーゼ-8など、死受容体シグナル伝達の重要な構成要素を特定した一連の画期的な論文を発表し、受容体介在シグナル伝達とプログラム細胞死の理解を根本的に変革した。^{[ 3 ]}

彼は2003年に分子腫瘍学担当副社長に任命され、2005年には早期発見研究担当副社長兼生理化学上級研究員に就任した。これらの役職において、彼は分子生物学、免疫学、遺伝学、構造生物学、化学、およびトランスレーショナル医学を統合した学際的な研究プログラムを主導してきた。^{[ 4 ]}

彼はハワード・ヒューズ医学研究所、ゲイツ財団、分子細胞生物学に関するキーストーンシンポジウムなどの組織の諮問委員会や審査委員会に所属し、また数多くの主要な科学誌の編集委員会にも貢献している。^{[ 3 ]}

米国科学アカデミー紀要に2022年に発表されたプロフィールでは、ディクシットは細胞死と自然免疫における第一人者の研究者の一人として紹介され、好奇心に基づく基礎科学と治療法の開発につながる発見を組み合わせる能力が強調されている。^{[ 4 ]}

1997年、ディクシットはジェネンテックに分子腫瘍学ディレクターとして入社した。^{[ 15 ] [ 13 ]} 2009年には生理化学部門を率いた。^{[ 16 ]} 2016年現在、彼は創薬研究担当副社長の地位にあり、^{[ 9 ]}ジェネンテックのポスドクプログラムを監督している。^{[ 10 ]}

ディクシットの下で、ジェネンテックは炎症シグナル伝達経路、プログラム細胞死、インフラマソーム生物学、および自然免疫の研究における主要なセンターとして広く認知されるようになった。彼の研究室は、アポトーシス、ネクロトーシス、パイロトーシス、および炎症性カスパーゼシグナル伝達を制御する分子メカニズムの解明に貢献し、これらの発見は、自己免疫疾患、炎症性疾患、敗血症性ショック、感染症、代謝性疾患、神経変性疾患、肝疾患、および癌免疫療法を標的とした創薬プログラムに役立っている。^{[ 16 ]}

ディクシット氏はまた、ジェネンテックの科学文化の育成にも大きく貢献し、何世代にもわたる大学院生、ポスドク研究員、若手研究者を指導した。彼の研究室は、厳密なメカニズム生物学と臨床的関連性を融合させたことで知られるようになり、産業界における研究者主導型の基礎研究に対するジェネンテックの長年の重視を反映している。同社での約30年間、彼はNature、Science、Cell、Nature Immunology、Nature Cell Biology、Molecular Cellなどの一流科学誌に多数の引用数の多い論文を発表し、バイオテクノロジー業界で最も影響力のある研究科学者の1人としての地位を確固たるものにした。^{[ 9 ]}

ミシガン大学在籍中、彼は国立衛生研究所からトロンボスポンジンに関する研究資金の提供を受けた。彼の研究室では、このタンパク質が癌の転移を促進する役割を担っていることが示されていたからである。^{[ 10 ]}

1991年、サイエンティフィック・アメリカン誌の記事がきっかけとなり、ディクシットは免疫細胞の調節に関与する腫瘍壊死因子がどのように炎症や細胞死を引き起こすかを研究するようになった。^{[ 20 ]}

1996年、彼は、死受容体が哺乳類のデス酵素、つまりタンパク質を切断する分子ハサミ（プロテアーゼ）と結合するという最初の証拠を発表した。^{[ 21 ]}彼のチームによる死受容体誘導アポトーシスの研究は注目に値する。なぜなら、それ以前は、細胞表面受容体はイオンチャネルとして機能したり、細胞内リン酸化を変化させたりすることでシグナルを送ると考えられていたからである。しかし、死受容体は、死プロテアーゼの活性化という異なるメカニズムでシグナルを送る。^{[ 22 ]}

ディクシットの研究グループは、バーナム研究所のガイ・サルヴェセンの研究グループと共同で、1998年に近接誘導自己活性化モデルを提唱し、死受容体に動員されたカスパーゼ前駆体によって最初のタンパク質分解シグナルがどのように生成されるかを説明しました。^{[ 23 ]}

ジェネンテックで、ディクシットは分子レベルでの細胞死と炎症の複雑な相互作用を解明することを目標にチームを結成した。^{[ 12 ]}在任中、彼は自然免疫系、特に病原体や癌と戦うための炎症反応を調整するその役割について研究してきた。^{[ 24 ]}

1999年、彼のチームはRIPK2とRIPK3を発見し、これらは後にそれぞれNF-κBシグナル伝達とネクロトーシスの重要なメディエーターであることが示された。^{[ 25 ]} NF-κBの不適切な制御は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、および不適切な免疫発達と関連付けられている。

ディクシットの研究は、抗原受容体が標準的なNF-κB経路を活性化できるようにする3つのタンパク質（CARD11、BCL10、MALT1 /パラカスパーゼ）からなるコア複合体の発見に貢献した。 ^{[ 26 ]}さらに、彼はT細胞活性化とMALTリンパ腫に関与するMALT1のプロテアーゼ活性を提唱した。 ^{[ 27 ]}彼のチームは、2000年に発表された論文で植物のメタカスパーゼプロテアーゼファミリーについて記述した。^{[ 27 ]}

2016年から2020年にかけての一連の論文で、ディクシットとジェネンテックの同僚は、カスパーゼ-8、OTULIN、RIPK1、RIPK3、およびデスレセプターとTLRによる炎症、アポトーシス、ネクロトーシスシグナル伝達を調節する他のタンパク質の活性を制御する複雑な分子メカニズムも解明した。^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

2002年までに、ディクシットは、炎症促進性カスパーゼが、自然免疫系の適切な機能に不可欠なインフラマソームと呼ばれる分子複合体の一部であることを実証した最初の科学者の1人となった。^{[ 33 ]}特に、彼はカスパーゼ-1の上流にある、炎症促進性サイトカインであるインターロイキン-1βとインターロイキン-18をタンパク質分解的に活性化する調節成分を定義した。^{[ 10 ]}

2004年と2006年に、DixitはNOD様受容体NLRP3とNLRC4がカスパーゼ-1活性化に関与するインフラマソームの近位成分であることを明らかにした。 ^{[ 10 ] [ 34 ]}

より具体的には、細胞内タンパク質NLRC4は、インフラマソーム複合体の組み立てを誘発するサルモネラ菌のセンサーとして同定された。 ^{[ 34 ]}一方、NLRP3とインフラマソームアダプターASCは、微生物毒素や黄色ブドウ球菌、リステリア菌などのグラム陽性細菌を含む様々な病原体によるインフラマソームの活性化に必要であることがわかった。

2009年、彼のグループはこれらの発見に続き、NLRP3インフラマソームの最初の低分子阻害剤を発見した。^{[ 35 ]}このスルホニル尿素化合物の誘導体は、現在、炎症性疾患および神経変性疾患の臨床開発段階にある。^{[ 36 ]}

ディクシットのチームは、非定型インフラマソーム経路と、グラム陰性病原体に対する致死的な全身性炎症を媒介するその重要な役割を発見し、2011年、^{[ 37 ]} 2013年、^{[ 38 ]}および2015年の3つの論文で詳細に発表した。 ^{[ 39 ]}

2011年の論文では、カスパーゼ-1をコードする遺伝子を欠損したマウスは、隣接するカスパーゼ遺伝子であるカスパーゼ-11（ヒトではカスパーゼ-4 ）にも変異があり、敗血症への感受性など、これまでカスパーゼ-1に起因すると考えられていた多くの効果の原因となっていることが示された。^{[ 40 ]}

2013年の論文では、グラム陰性細菌の細胞壁成分であるリポ多糖（LPS）に対する自然免疫応答の誘導におけるToll様受容体4とカスパーゼ-11の役割が明らかにされた。この研究では、自然免疫細胞による細胞内LPSの認識が、パイロトーシスと呼ばれる壊死性炎症性細胞死の一形態につながることが示された。これらのメカニズムはTLR4に依存しず、むしろカスパーゼ-11によって媒介されることが示された。これは、長年にわたりTLR4がLPSに対する細胞応答の唯一の原因であると考えられていたため、重要な発見であった。^{[ 41 ]}

2015年の論文では、ランダム変異を受けたマウスを用いて、カスパーゼ-11依存性非定型インフラマソームシグナル伝達のメディエーターを探索した。その結果、カスパーゼによるGSDMDタンパク質の切断によって、孔形成能を持ち細胞膜を破壊するアミノ末端断片が生成され、それがパイロトーシスを誘導することが発見された。^{[ 42 ]}これらの進歩は、インフラマソーム活性化からパイロトーシス、 DAMP放出、致死性敗血症性ショックに至る一連の事象を確固たるものにするのに貢献した。 ^{[ 43 ]}

同様の研究戦略を用いて、2021年に彼らはNINJ1がパイロトーシス細胞からの細胞膜破裂とDAMP放出のメディエーターであることを報告した。^{[ 44 ]}

1990年、ミシガン大学のディクシットの研究室は、A20/ TNFAIP3を含む腫瘍壊死因子（TNF）誘導性遺伝子を内皮細胞で発見した。^{[ 45 ]}その後、A20/TNFAIP3は炎症の調節因子としても注目を集めるようになった。^{[ 46 ]}

2004年、ジェネンテックのディクシットの研究グループは、TNF受容体関連タンパク質にユビキチンタグを付加して炎症促進シグナルをオフにする抑制メカニズムとして「ユビキチン編集」を発見した。 ^{[ 10 ] [ 47 ]}

2018年、同様の研究で、彼のグループは、ユビキチン切断酵素OTULINが、NF-κBを活性化する酵素LUBACから阻害性の線状ユビキチン鎖を除去することで、細胞死と炎症を制御することを示した。^{[ 28 ]}

炎症性カスパーゼが細胞死を引き起こすメカニズムは、2015年にディクシットの研究室が発見するまで未解明のままだった。炎症性カスパーゼは多数の基質を切断することで細胞を死滅させるという一般的な仮説に反して、彼のグループは単一の重要な標的であるガスダーミンDを特定した。^{[ 48 ]}

彼らは、ガスデルミンDの切断によって、細胞膜内でオリゴマー化して大きな孔を形成できるアミノ末端断片が放出されることを実証した。これらの孔はイオン恒常性を急速に破壊し、膜の破裂、炎症性メディエーターの放出、およびパイロトーシスとして知られる特殊な形態のプログラムされた炎症性細胞死につながる。^{[ 49 ]}

彼の最近の発見の 1 つは、炎症性細胞死の際に細胞膜の破裂を引き起こすタンパク質としてNINJ1 (Ninjurin-1)を同定したことである。この研究以前は、膜の破裂は一般的に浸透圧膨張の受動的な結果と考えられていた。2021 年にNatureに掲載された研究で、Dixit らは、NINJ1 が細胞膜内で積極的にオリゴマー化して、パイロトーシス、アポトーシス、およびネクローシス経路の活性化後に細胞膜の破裂を媒介することを実証した。この発見は、細胞膜の破裂が受動的な生物物理学的プロセスではなく遺伝的に制御されたイベントであることを確立することにより、細胞生物学における長年の仮説を覆した。^{[ 50 ]}

この研究を基に、彼の研究室はその後、 NINJ1オリゴマー化を阻害できるモノクローナル抗体を開発し、膜破裂の薬理学的阻害が実験的疾患モデルにおける組織損傷と炎症を大幅に軽減できることを示した。これらの知見は、NINJ1が炎症性疾患、肝疾患、感染症、および過剰な細胞死を特徴とする病態に対する有望な治療標的となる可能性を示唆している。^{[ 51 ]}

ディクシットの研究グループは、ネクロトーシスと炎症シグナル伝達を制御する分子メカニズムの研究も継続している。遺伝学的および生化学的研究を通じて、彼の研究室は、 RIPK1、RIPK3、ZBP1、TRIFなどのRHIM含有タンパク質が、ウイルス感染や炎症ストレスに対する細胞応答を決定するシグナル伝達複合体をどのように組み立てるかを解明した。これらの研究は、アポトーシス、パイロトーシス、ネクロトーシス経路間の顕著な可塑性を示し、ある経路の阻害がしばしば別の経路の代償的活性化をもたらすことを明らかにした。^{[ 4 ]}

彼の研究室は、ユビキチン依存性炎症シグナル伝達の複数の調節因子、すなわちOTULIN、NEDD4結合タンパク質1、および過剰な炎症を抑制するその他の負の調節因子をさらに特定した。これらの発見により、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、および癌免疫療法の前臨床および臨床開発において現在研究されている新しい分子標的が特定された。^{[ 52 ]}