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テノホビル ジソプロキシルは、 Vireadなどの商品名で販売されており、慢性B 肝炎の治療、およびHIV/AIDSの予防と治療に使用される薬剤です。[ 3 ]一般的に、他の抗レトロウイルス薬との併用が推奨されています。[ 3 ]曝露前、および針刺し事故やその他の潜在的な曝露後に、HIV/AIDS の予防に使用されることがあります。 [ 3 ]単剤として、またエムトリシタビン/テノホビル、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビル、[ 3 ]およびエルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビルなどの配合剤として販売されています。[ 4 ] HIV/AIDS や B 肝炎を治癒するものではありません。 [ 3 ] [ 5 ]錠剤または粉末として経口投与できます。[ 3 ]
一般的な副作用には、吐き気、発疹、下痢、頭痛、痛み、抑うつ、脱力感などがあります。[ 3 ]重篤な副作用には、高乳酸血症や肝腫大などがあります。[ 3 ]絶対的な禁忌はありません。[ 3 ]妊娠中によく推奨され、安全であると考えられています。[ 3 ]これはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤であり、ウイルスの複製能力を低下させることで作用します。[ 3 ]
テノホビルは1996年に特許を取得し、2001年に米国での使用が承認されました。[ 6 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 7 ] 2017年現在、米国ではジェネリック医薬品として入手可能です。 [ 8 ]
テノホビルジソプロキシルは、HIV-1感染症および慢性B型肝炎の治療に使用されます。HIV-1感染症の場合、テノホビルは2歳以上の患者に対して他の抗レトロウイルス剤と併用して適応されます。慢性B型肝炎患者の場合、テノホビルは12歳以上の患者に対して適応されます。[ 9 ]
テノホビルは、性行為や注射薬物使用による感染リスクが高い人のHIV予防に使用できます。コクランレビューでは、HIV感染前の予防におけるテノホビルの使用を検討し、テノホビル単独とテノホビル/エムトリシタビン併用の両方が、高リスク患者のHIV感染リスクを低下させることがわかりました。[ 10 ]米国疾病予防管理センター（CDC）も、タイ保健省と共同で、違法に注射薬物を使用する人に予防策としてテノホビルを毎日投与することの有効性を確認する研究を実施しました。その結果、プラセボを投与された対照群と比較して、薬剤を投与された被験者群ではウイルスの発生率が48.9 %減少したことが明らかになりました。[ 11 ]
テノホビルジソプロキシルは、HIV感染者および慢性B型肝炎患者において、一般的に忍容性が高く、中止率も低い。[ 12 ]この薬剤の使用に禁忌はない。[ 9 ]テノホビルジソプロキシルの使用による最も一般的な副作用は、めまい、吐き気、下痢である。[ 12 ]その他の副作用には、抑うつ、睡眠障害、頭痛、かゆみ、発疹、発熱などがある。米国の枠囲み警告では、テノホビルジソプロキシルの使用による乳酸アシドーシスまたは肝障害の発症の可能性について注意喚起している。 [ 13 ]
テノホビルジソプロキシルの長期使用は、腎毒性および骨量減少と関連しています。腎毒性の症状としては、ファンコニ症候群、急性腎障害、または糸球体濾過率（GFR）の低下がみられることがあります。[ 14 ]テノホビルジソプロキシルの中止により、腎機能障害が回復する可能性があります。腎毒性は、テノホビルジソプロキシルが近位尿細管に蓄積し、血清濃度が上昇することに起因する可能性があります。[ 12 ]
テノホビルはジダノシンおよびHIV-1プロテアーゼ阻害剤と相互作用します。テノホビルはジダノシン濃度を上昇させ、膵炎や神経障害などの副作用を引き起こす可能性があります。テノホビルはアタザナビルなどのHIV-1プロテアーゼ阻害剤とも相互作用し、アタザナビル濃度を低下させながらテノホビル濃度を上昇させます。[ 9 ]さらに、テノホビルは腎臓から排泄されるため、腎機能障害を引き起こす薬剤も問題を引き起こす可能性があります。[ 15 ]
テノホビルジソプロキシルはヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤（NtRTI）です。[ 16 ]これは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）などのレトロウイルスの重要な酵素であるウイルス逆転写酵素を選択的に阻害しますが、 DNAポリメラーゼα、β、ミトコンドリアDNAポリメラーゼγなどのヒト酵素に対する阻害作用は限定的です。 [ 9 ] [ 16 ]生体内では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、デオキシアデノシン5'-モノリン酸（dAMP）の非環状アナログであるテノホビルに変換されます。テノホビルは、dAMPの3'炭素に対応する位置にヒドロキシル基を持たないため、DNA鎖伸長に不可欠な5'から3'へのホスホジエステル結合の形成を阻害します。[ 16 ]成長中のDNA鎖に組み込まれると、テノホビルはDNA転写の早期終結を引き起こし、ウイルス複製を阻止します。[ 16 ]
テノホビルジソプロキシルは、腸管から速やかに吸収され、切断されてテノホビルを放出するプロドラッグです。 [ 9 ]細胞内では、テノホビルはリン酸化されてテノホビル二リン酸（テノホビル自体がすでに1つのホスホネート残基を持っているため、三リン酸に類似）となり、鎖終結によって逆転写酵素を阻害する活性化合物となります。[ 15 ] [ 16 ]
絶食状態の人では、生物学的利用能は25%で、血漿中濃度は1時間後に最高値に達します。[ 16 ]脂肪分の多い食品と一緒に摂取した場合、血漿中濃度は2時間後に最高値に達し、曲線下面積は40%増加します。[ 16 ]これはシトクロムP450 1A2の阻害剤です。 [ 17 ]
テノホビルは主に腎臓から排泄され、糸球体濾過と輸送タンパク質OAT1、OAT3、ABCC4を用いた尿細管分泌の両方によって排泄される。[ 15 ]
テノホビルは、液体クロマトグラフィーによって血漿中で測定することができます。このような検査は、治療のモニタリングや、腎臓や肝臓に問題のある人における薬物の蓄積や毒性の予防に役立ちます。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
テノホビルはアデニンの誘導体であり、これがその最初の発表された合成の化学的出発点であり[ 21 ]、その化合物の特許に含まれていた[ 22 ] 。医薬品開発中、注目はホスホネートエステル誘導体であるテノホビルジソプロキシルに移り、実行可能な製造ルートを提供するために広範なプロセス化学の対象となった。
アデニンは、まず水酸化ナトリウムを塩基として、R絶対配置のプロピレンカーボネートのキラルバージョンと反応する。この条件下では、反応は位置選択的であり、アルキル化はイミダゾール環とジオキソランの立体障害の少ない炭素でのみ起こる。第2段階では、選択的なO-アルキル化を確実にするためにtert-ブチルリチウムを塩基として用いて、ヒドロキシル基をホスホン酸誘導体と反応させ、エーテル結合を形成する。ジエチルホスホネート基を臭化ナトリウムの存在下でトリメチルシリルクロリドを用いてその酸に変換すると、テノホビルが生成される。これは、元の製造方法をさらに改良したものである。 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]テノホビルジソプロキシルの代替エステルの合成は、適切なクロロメチルエーテル誘導体とのアルキル化によって完了し、これはフマル酸塩として精製することができる。[ 23 ]
テノホビルは、チェコスロバキア科学アカデミーのプラハ有機化学・生化学研究所のアントニン・ホリーによって最初に合成された。1986年に出願された特許には、HIV感染症の治療におけるこの化合物の潜在的な用途については言及されていないが、単純ヘルペスウイルスに対する活性を主張している。[ 22 ]
1985年、Erik De ClercqとHolýは細胞培養におけるPMPAのHIVに対する活性について報告した。[ 26 ]その後まもなく、バイオテクノロジー企業Gilead Sciencesとの共同研究により、HIV感染患者の治療薬としてのPMPAの可能性が調査された。1997年、Gileadとカリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者らは、テノホビルを皮下注射で投与するとヒトにおいて抗HIV効果を示すことを実証した。[ 27 ]
これらの研究で使用されたテノホビルの初期形態は、細胞への浸透性が低く、経口投与しても吸収されなかったため、広く使用される可能性は限られていました。ギリアド社は、テノホビルのプロドラッグ版であるテノホビルジソプロキシルを開発しました。このテノホビルは、単に「テノホビル」と呼ばれることがよくあります。この薬剤では、テノホビルホスホン酸基の2つの負電荷がマスクされているため、経口吸収が向上しています。
テノホビルジソプロキシルは、2001年に米国でHIVの治療薬として、2008年に慢性B型肝炎の治療薬として承認された。[ 28 ] [ 29 ]
テノホビルジソプロキシルは経口投与が可能で、Vireadなどの商品名で販売されています。[ 30 ]テノホビルジソプロキシルはテノホビルホスホネートのプロドラッグ形態で、細胞内で遊離してテノホビルジホスホネートに変換されます。[ 31 ]これはギリアド・サイエンシズ社によって販売されています（フマル酸塩、略称TDF）。[ 32 ]
テノホビルジソプロキシルは、複数の抗ウイルス薬を1回分に配合した錠剤としても入手可能です。よく知られている配合剤としては、アトリプラ（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン/エファビレンツ）、コンプレラ（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン/リルピビリン）、ストリビルド（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン/エルビテグラビル/コビシスタット）、およびトゥルバダ（テノホビルジソプロキシル/エムトリシタビン）などがあります。[ 30 ]
ギリアド社は、活性薬物であるテノホビル二リン酸の第二のプロドラッグ形態であるテノホビルアラフェナミドを開発した。これは、リンパ系細胞で活性化される点でテノホビルジソプロキシルとは異なる。これにより、活性代謝物がこれらの細胞に蓄積され、全身曝露と潜在的な毒性が低下する。[ 12 ]