レフティ（タンパク質）

Lefty（左右決定因子）は、成長因子のTGF-βスーパーファミリーに密接に関連するタンパク質のクラスです。これらのタンパク質は分泌され、発達中の臓器系の左右非対称性の決定に役割を果たします。^{[1]これらのタンパク質をコードする遺伝子の変異は、特に}心臓と肺の左右軸奇形と関連しています。^[2]

Leftyは、形質転換成長因子β（TGFベータ）タンパク質スーパーファミリーの分岐メンバーであり、もともと大阪大学の浜田研究室で、P19胎児性癌細胞のcDNAライブラリーの欠失スクリーニングを使用して、レチノイン酸を使用して分化を誘導したときに分化しなかったクローンを見つけるために発見されました。これらのスクリーニングから、研究者らは、胚の左側で優勢に発現するTGF-ベータスーパーファミリーの暫定メンバーである1つの遺伝子を発見し、適切にleftyと名付けました。^{[3] TGF-ベータスーパーファミリーの他のメンバーと同様に、leftyは}プレプロタンパク質として合成されます。つまり、タンパク質はタンパク質分解によって切断され、排泄されてタンパク質の活性型が生成されます。ただし、leftyはTGF-ベータスーパーファミリーの他のメンバーとの配列類似性が20〜25％しかありません。Leftyはすべての脊椎動物で保存されており、多くの種が複数の相同体を持っています。例えば、ヒトとマウスにはLefty 1とLefty 2という2つの相同遺伝子があり、その発現の違いによって異なる目的がもたらされますが、作用機序は保存されています。^[4]

Lefty タンパク質は、 Nodal シグナル伝達経路の拮抗薬として機能します。Nodal は、胚葉形成、左右パターン形成、および原始節の誘導を担うもう 1 つのシグナル伝達タンパク質です。NODAL タンパク質が胚に拡散すると、必要な受容体と共受容体を持つ組織内でNodal シグナル伝達がトリガーされます。活性化された Nodal シグナル伝達により、lefty 遺伝子の転写が行われます。次に、タンパク質が発現され、タンパク質分解により切断され、最終的に分泌されます。分泌された lefty は、ゼブラフィッシュの one-eyed pinhead のように EGF-CFC タンパク質に結合し、必須の補因子がNODAL / アクチビン様受容体複合体と結合するのを防ぎます。これにより、Nodal シグナル伝達が効果的にブロックされます。原始条の誘導中、lefty は Nodal の活動を胚の後端に限定し、後部シグナル伝達中枢を確立して、原始条と中胚葉の形成を誘導します。^[5]（ノードシグナル伝達経路の詳細については、ノードシグナル伝達またはTGFβシグナル伝達経路を参照してください。） ^[6]

心臓や肺の位置など、左側と右側には多くの違いがあります。これらの遺伝子の変異により、これらの臓器の位置が不正確になります (例:逆位)。または、恒常的に不活性な lefty の場合、胚は完全に中胚葉になり、パターン形成や発達に失敗します。脊椎動物の発達中、lefty タンパク質はNODALタンパク質の時空間的影響を制御することで左右非対称性を制御します。腹側正中線の lefty1 は、Cerberus (傍分泌因子または「Caronte」) シグナルが胚の右側に伝わるのを防ぎます。^[1]この時空間的制御は、排出される lefty の 2 つのソースを使用することで実現されます。lefty は活性化された nodal シグナル伝達に応答して生成されますが、前部内臓内胚葉(AVE) でも生成および分泌されます。AVE とNodal シグナル伝達からの lefty のバランスにより、胚のパターン形成と左右非対称性がもたらされます。^[7]

Leftyの適切な機能は、心臓、肺、脾臓、肝臓の適切な発達に不可欠です。Leftyの変異はLefty-Aと呼ばれ、左右のパターン形成異常と関連しています。この変異は、奇形、下大静脈の中断、肺の非対称性の欠如（左肺異性症）による先天性心疾患を引き起こす可能性があります。^{[5] Lefty2は}子宮内膜出血に関与している可能性があります。 ^{[8] [9]}

Lefty-1 は、哺乳類に見られる左右の内部非対称性の決定に重要な役割を果たす調節遺伝子です。lefty-1 タンパク質は、lefty-2 および nodal という 2 つの他の遺伝子と連携して機能します。原始ノードが発達中に胚の頭側端に向かって移動すると、その繊毛は lefty-2 と nodal を胚の左側に優先的に投げ出します。^[10]これら 2 つの遺伝子は「左さ」をコード化し、典型的な人間の左側にある心臓、脾臓、およびその他の内臓の形成を開始します。Lefty-1 タンパク質は、胚の左側と右側の間の障壁として考えることができ、lefty-2 と nodal が右側に拡散するのを防ぎます。これにより、左を決定する分子が正しい発達領域に限定されます。 lefty-1を欠失したマウスでは、左肺異性、内臓逆位、心房中隔欠損など、さまざまな欠陥が観察されました^[2]。ノックアウトマウスで左肺異性の発生率が高いことは、lefty-1自体は左性のコード化に関与しておらず、左を決定する分子の正しい区画化を確実にするだけであることを示しています。lefty-1バリアがない場合、lefty-2とnodalは右側に自由に拡散し、胸腔の左側に限定されるはずの左肺の発達を開始します。