ナトリウムチャネル

ナトリウムチャネルは、大きなαサブユニットと、 βサブユニットなどの補助タンパク質から構成されています。αサブユニットはチャネルの中核を形成し、それ自体で機能します。細胞がαサブユニットタンパク質を発現すると、βサブユニットやその他の既知の調節タンパク質が発現していなくても、細胞膜にNa ^+を電圧依存的に透過させる孔を形成することができます。補助タンパク質がαサブユニットと結合すると、結果として生じる複合体は、電圧依存性や細胞内局在が変化する可能性があります。

αサブユニットは、IからIVとラベル付けされた4つの繰り返しドメインから構成され、各ドメインにはS1からS6とラベル付けされた6つの膜貫通セグメントが含まれています。高度に保存されたS4セグメントは、チャネルの電圧センサーとして機能します。このチャネルの電圧感受性は、3番目ごとに位置する正のアミノ酸によるものです。^{[ 5 ]}膜電位の変化によって刺激されると、このセグメントは細胞膜の細胞外側に向かって移動し、チャネルがイオンに対して透過性になります。イオンは、2つの主要な領域からなる中央のポアキャビティを通って伝導されます。ポアのより外側（つまり、より細胞外側）の部分は、4つのドメインの「Pループ」（S5とS6の間の領域）によって形成されます。この領域はポアの最も狭い部分であり、イオン選択性に関与しています。ポアの内側（つまり、より細胞質側）はポアゲートであり、4つのドメインのS5とS6セグメントの組み合わせによって形成されます。細孔領域には、細孔軸に垂直に走る側方トンネルまたは窓も存在する。中心空洞と膜をつなぐこれらの窓は、薬剤のアクセス性にとって重要であると考えられている。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

哺乳類のナトリウムチャネルでは、ドメインIIIとIVをつなぐ領域もチャネル機能にとって重要である。このDIII-IVリンカーは、チャネルが開いた後にポアゲートをくさびで閉じ、チャネルを不活性化する役割を担っている。^{[ 9 ]}

電位依存性Na ⁺チャネルには、閉状態、開状態、不活性化状態の3つの主要な構造状態が存在する。これらの状態間の順方向/逆方向の遷移は、それぞれ活性化/不活性化（開状態と閉状態の間）、不活性化/再活性化（不活性化状態と開状態の間）、および不活性化からの回復/閉状態不活性化（不活性化状態と閉状態の間）と呼ばれる。閉状態と不活性化状態はイオン不透過性である。

活動電位が発生する前は、軸索膜は通常の静止電位（ほとんどのヒト神経細胞では約-70mV）にあり、Na ⁺チャネルは不活性化状態にあり、細胞外側では活性化ゲートによってブロックされています。膜電位が約-55mVまで上昇すると（この場合は活動電位による）、活性化ゲートが開き、正電荷を帯びたNa ⁺イオンがチャネルを通って神経細胞内に流入し、ヒト神経細胞では神経細胞膜の両端の電圧が+30mVまで上昇します。膜の両端の電圧は最初は負であるため、電圧がゼロまで上昇し、さらにゼロを超えると（静止電位の-70mVから最大+30mVまで）、脱分極すると言われます。この電圧の上昇が活動電位の上昇期を構成します。

活動電位のピーク時、すなわち十分な量のNa ^+がニューロン内に流入し、膜電位が十分に高くなると、Na ^{+チャネルは}不活性化ゲートを閉じることによって不活性化します。不活性化ゲートは、チャネルの細胞内αサブユニットのドメインIIIとIVに繋がれた「プラグ」と考えることができます。不活性化ゲートが閉じると、チャネルを通るNa ^+の流れが停止し、その結果、膜電位の上昇が止まります。不活性化ゲートの閉鎖により、個々のNa ⁺チャネル内に不応期が生じます。この不応期によって、活動電位が細胞体に向かって逆方向に伝播する可能性が排除されます。不活性化ゲートが閉じたチャネルは、不活性化されていると言われます。Na ⁺チャネルが膜電位に寄与しなくなると、ニューロンが再分極し、その後過分極するにつれて電位は静止電位まで低下し、これが活動電位の下降期となります。したがって、各チャネルの不応期は、ニューロン間の適切な情報伝達のために、活動電位を軸索に沿って一方向に伝播させる上で非常に重要である。

膜電位が十分に低くなると、不活性化ゲートが再び開き、活性化ゲートが閉じます。この過程は脱不活性化と呼ばれます。活性化ゲートが閉じ、不活性化ゲートが開くと、Na ⁺チャネルは再び不活性化状態になり、次の活動電位に参加する準備が整います。

イオンチャネルが不活性化しない場合、持続的に（または強直的に）活性化していると言われます。一部のイオンチャネルは、生まれつき持続的に活性化しています。しかし、他のチャネルで持続的な活性化を引き起こす遺伝子変異は、特定の種類のニューロンの過剰な活動を引き起こし、疾患の原因となることがあります。Na ^{+チャネルの不活性化を妨げる変異は、}ウィンドウ電流によって心血管疾患やてんかん発作を引き起こす可能性があり、この電流は筋肉細胞や神経細胞を過剰に興奮させる可能性があります。

ナトリウムチャネルの細孔には、負に帯電したアミノ酸残基からなる選択性フィルターがあり、正に帯電したNa ⁺イオンを引き付け、塩化物イオンなどの負に帯電したイオンを排除します。陽イオンは、幅0.3× 0.5nmの細孔の狭窄部に流れ込みます。この狭窄部は、水分子が結合したNa ⁺イオン1個が通過できる程度の大きさです。より大きなK ⁺イオンはこの領域を通過できません。また、異なるサイズのイオンは、細孔の内側を覆う負に帯電したグルタミン酸残基と十分に相互作用することができません。

電位依存性ナトリウムチャネルは通常、イオン伝導孔を形成するαサブユニットと、チャネルゲーティングの調節を含むいくつかの機能を持つ1つから2つのβサブユニットから構成されます。^{[ 10 ]} αサブユニットのみを発現させるだけで、機能的なチャネルが生成されます。

アルファサブユニット

ナトリウムチャネルファミリーには9つの既知のメンバーがあり、膜貫通セグメントと細胞外ループ領域のアミノ酸配列の同一性は50%を超えています。ナトリウムチャネルの標準化された命名法が現在使用されており、IUPHARによって維持されています。^{[ 11 ]}

これらのチャネルのタンパク質は、Na _v 1.1 から Na _v 1.9 と名付けられています。遺伝子名は、SCN1A から SCN5A、SCN8A から SCN11A と呼ばれています。^{[ 11 ]}「10 番目のメンバー」である Na _xは、電圧依存性ではありません。全体的な構造は緩やかに似ています。ベータサブユニットと結合すること以外は、実際の機能についてはあまり知られていません。^{[ 12 ]}

これらのチャネルのアミノ酸配列の類似性に基づく、これらのチャネル間の推定される進化上の関係を図1に示す。個々のナトリウムチャネルは、配列の違いだけでなく、その動態や発現プロファイルの違いによっても区別される。これらのデータの一部を下記の表1にまとめた。

以下の天然物質は、ナトリウムチャネルを継続的に活性化（開口）させる。

• アルカロイド系毒素
  • アコニチン
  • バトラコトキシン
  • ブレベトキシン
  • シガトキシン
  • イルカ
  • 一部のグラヤノトキシン、例えばグラヤノトキシンI（他のグラノトキシンはナトリウムチャネルを不活性または近接させる）
  • ベラトリジン

以下の毒素はナトリウムチャネルの開閉状態を変化させる。

• ペプチド系毒素
  • μ-コノトキシン
  • δ-アトラコトキシン^{[ 36 ]}
  • サソリの毒毒素^{[ 37 ]}

他のナトリウムチャネルと同じ基本構造を持つにもかかわらず、NALCNは電圧変化に敏感ではない。NALCNの電圧感受性S4膜貫通ドメインは、正電荷を持つアミノ酸の数が少ない（電圧依存性チャネルの21個に対し13個）ため、電圧に敏感でないことが説明できるかもしれない。^{[ 35 ]また、NALCNはNa +}イオンに対する選択性がはるかに低く、Ca2 ^+イオンとK ⁺イオンに対して透過性がある。NALCNのポアフィルタードメインにあるEEKEアミノ酸モチーフは、電圧依存性カルシウムチャネルのEEEEモチーフと電圧依存性ナトリウムチャネルのDEKAモチーフの両方に類似しており、選択性が低いことが説明できるかもしれない。^{[ 38 ]}

NALCNは、テトロドトキシンを含む多くの一般的なナトリウムチャネル遮断薬では阻害されません。NALCNは、Gd ³⁺とベラパミルの両方によって非特異的に阻害されます。^{[ 39 ]}サブスタンスPとニューロテンシンは、それぞれGPCRを介してSrcファミリーキナーゼを活性化し（結合したGタンパク質とは独立）、その結果、UNC80の活性化を介してNALCNの透過性が増加します。^{[ 40 ]}アセチルコリンも、 M3ムスカリン性アセチルコリン受容体を介してNALCN活性を増加させることができます。^{[ 41 ]細胞外Ca2 +}濃度が高いと、_CaSRを活性化してUNC80を阻害し、NALCNの透過性が低下します。^{[ 42 ]}

ニューロンの静止膜電位は通常-60mVから-80mVで、主に-90mVのK+電位によって駆動されます。K +^電位からの脱分極は主に小さなNa ⁺リーク電流によるものです。この電流の約70%はNALCNを介しています。^{[ 39 ]} NALCNの透過性を高めると静止膜電位が低下し、活動電位のトリガー（-55mV）に近づくため、ニューロンの興奮性が高まります。

NALCNの変異は、マウスの呼吸リズムの深刻な乱れ^{[ 39 ]}や、ハエの概日運動の変化^{[ 46 ]を引き起こす。NALCNの変異は、複数の重篤な発達障害[ 47 ]や頸部ジストニア[ 48 ]}とも関連付けられている。統合失調症や双極性障害もNALCNの変異と関連している^{[ 49 ]}。

心筋細胞からの単一チャネルデータでは、プロトンが個々のナトリウムチャネルのコンダクタンスを低下させることが示されている。^{[ 51 ]}ナトリウムチャネルの選択性フィルターは、4つの機能ドメインの4つのポアループのそれぞれにある単一の残基で構成されている。これらの4つの残基はDEKAモチーフとして知られている。^{[ 52 ]}ナトリウムチャネルを介したナトリウムの透過速度は、外側の荷電環を構成する4つのカルボキシレート残基、EEDDモチーフによって決定される。^{[ 52 ]}これらのカルボキシレートのプロトン化は、ナトリウムチャネルにおけるプロトンブロックの主な要因の1つであるが、pH感受性に寄与する他の残基もある。^{[ 53 ]}そのような残基の1つが心臓ナトリウムチャネルのC373であり、これにより、これまでに研究されたナトリウムチャネルの中で最もpH感受性の高いナトリウムチャネルとなっている。^{[ 54 ]}

心臓ナトリウムチャネルは最もpH感受性の高いナトリウムチャネルであるため、知られていることのほとんどはこのチャネルに基づいています。細胞外pHの低下は、活性化と不活性化の電圧依存性をより正の電位に脱分極させることが示されています。これは、運動などの血液pHを低下させる活動中、チャネルがより正の膜電位で活性化および不活性化する確率が高くなり、潜在的な有害作用につながる可能性があることを示しています。^{[ 55 ]}骨格筋線維で発現するナトリウムチャネルは、比較的pH感受性の低いチャネルに進化しました。これは、運動中に血液pHレベルが変化する可能性が非常に高いため、骨格筋の潜在的な過興奮性または低興奮性に対する保護メカニズムであると示唆されています。^{[ 56 ] [ 57 ]}最近、周期性麻痺と筋強直症を引き起こす混合症候群変異が骨格ナトリウムチャネルにpH感受性を付与し、このチャネルのゲーティングを心臓サブタイプのゲーティングに似せることが示されました。^{[ 58 ]}

プロトン化の影響はNa _v 1.1～Na _v 1.5で特徴づけられている。これらのチャネルのうち、Na _v 1.1～Na _v 1.3およびNa _v 1.5は活性化の電圧依存性が脱分極しているが、Na _v 1.4の活性化は酸性化に対して感受性を示さない。定常状態の速い不活性化の電圧依存性はNa _v 1.1～Na _{v 1.4では変化しないが、Na v} 1.5の定常状態の速い不活性化は脱分極している。したがって、これまでに研究されたナトリウムチャネルの中で、Na v 1.4は_最もプロトン感受性が低く、Na _v 1.5は最もプロトン感受性が高いサブタイプである。^{[ 59 ]}