カルシウム感知受容体

カルシウム感知受容体（CaSR）は、細胞外のカルシウムイオン濃度を感知するクラスC Gタンパク質共役受容体です。主に副甲状腺、腎臓の尿細管、膵島、脳に発現しています。^{[ 5 ] [ 6 ]}副甲状腺では、副甲状腺ホルモン（PTH）の放出を調節することでカルシウム恒常性を制御しています。^{[ 7 ]}腎臓では、尿細管のどの部分が活性化されているかに応じて、カルシウム、カリウム、ナトリウム、水の再吸収を阻害する効果があります。 ^{[ 8 ]} CaSRは、膵島におけるインスリン分泌、接着、β細胞増殖の調節に役割を果たしています。 ^{[ 9 ]}

CaSRの最初のレビュー以来^{[ 10 ]}、副甲状腺疾患に関連するその役割や、体内の組織や臓器に関連するその他の役割について詳細な分析が行われてきました。1993年、Brownら^{[ 11 ]}は、多価陽イオンを導入すると効果を再現するBoPCaR（ウシ副甲状腺カルシウム受容体）と呼ばれるクローンを単離しました。このため、哺乳類から全長CaSRをクローン化することが可能になりました^{[ 12 ] 。}

受容体の各プロトマーは、N末端に大きな細胞外ドメインを持ち、それが連結してVFT（ハエトリソウ）ドメインを形成します。受容体には、VFTを受容体の7つの膜貫通ドメインに連結するCR（システインリッチ）ドメインがあります。7つの膜貫通ドメインの後には長い細胞質尾部が続きます。尾部には構造はありませんが、輸送とリン酸化において重要な役割を果たします。^{[ 13 ]}

CaSRはホモ二量体受容体である。シグナル伝達は、アゴニストがCaSRのホモ二量体に結合した場合にのみ起こる。単一のプロトマーが結合してもシグナル伝達は起こらない。試験管内実験では、この受容体がmGlu1/5またはGABAB受容体とヘテロ二量体を形成できることが示されている。このヘテロ二量体形成は、特に脳など、さまざまな組織におけるCaSRの多様な機能的役割を促進する可能性がある。

CasRホモダイマーのクライオEM構造が最近解明された。

受容体の不活性化型は開いた構造をとる。4番目の結合部位が結合すると、受容体の構造は閉じた構造に変化する。この構造変化により、PTHの放出が抑制される。

細胞内側では、ホスホリパーゼC経路を開始し、^{[ 16 ] [ 17 ]}おそらくGqα型のGタンパク質を介して、最終的に細胞内カルシウム濃度を上昇させ、副甲状腺ホルモンの小胞融合とエキソサイトーシスを阻害します_。また、 cAMP依存性経路を阻害します（一部の文献^{[ 18 ]}が述べているように刺激するのではなく）。^{[ 17 ]}

CaSR遺伝子を不活性化する変異は、ヘテロ接合体の場合、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（FHH）（一般的に無症状で治療を必要としないため、家族性良性高カルシウム血症とも呼ばれる）を引き起こします^{[ 24 ]} 。CaSR不活性化変異のホモ接合体である患者は、より重度の高カルシウム血症を呈します^{[ 25 ]} 。CaSRを活性化する他の変異は、常染色体優性低カルシウム血症^{[ 26 ]}または5型バルト症候群の原因となります。この遺伝子には1088アミノ酸をコードする代替スプライシング転写バリアントが見つかっていますが、その全長は定義されていません^{[ 27 ] 。}

シナカルセトとエテルカルセチドはカルシウム感知受容体のアロステリック修飾剤である。 ^{[ 29 ]}これらはカルシウム感知受容体に結合して副甲状腺ホルモンの放出を減少させるカルシウム模倣薬に分類される。

CaSRを阻害するカルシウム溶解薬は、動物実験で骨密度の増加をもたらし、骨粗鬆症の治療薬として研究されてきた。残念ながら、ヒトでの臨床試験の結果は期待外れで、薬剤の忍容性は良好であったにもかかわらず、骨密度の持続的な変化は観察されなかった。^{[ 30 ] [ 31 ]}最近の研究では、CaSR受容体がアルツハイマー病、喘息、および一部の癌を含む他の多くの疾患に関与していることが示されており、^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}カルシウム溶解薬はこれらの潜在的な治療法として研究されている。最近では、アパタイトのような生体模倣骨が、細胞外カルシウム感知受容体の過剰刺激を介して軟骨内骨化経路による骨形成を阻害することが示されている。 ^{[ 36 ]}

二量体全体にわたる転写活性化は、CaSRアロステリック調節剤の特異な薬理作用をもたらす可能性がある。例えば、Calhex 231は、一方のプロトマーのアロステリック部位に結合した際に正のアロステリック活性を示す。対照的に、二量体の両方のアロステリック部位を占有すると負のアロステリック活性を示す。^{[ 19 ]}

カルシウム感知受容体はフィラミンと相互作用することが示されている。^{[ 37 ] [ 38 ]}

コクミは1989年に日本で発見されました。既存の風味を高め、口の中で丸み、複雑さ、豊かさを感じさせる感覚と定義されています。コクミは魚醤、大豆、ニンニク、豆類などさまざまな食品に含まれています。^{[ 39 ]} コクミ物質はガンマグルタミルペプチドです。

CaSRは副甲状腺と腎臓で発現することが知られているが、最近の実験では、この受容体は消化管（消化管として知られる）や舌の奥の味蕾の近くにも発現していることが示された。^{[ 40 ]}

ガンマグルタミルペプチドはCaSRのアロステリック調節因子であり、これらのペプチドが舌のCaSRに結合することで、口の中のコクミ感覚が生じる。

口腔内では、他の組織とは異なり、細胞外カルシウムの流入は受容体活性に影響を与えない。代わりに、CaSRの活性化はγ-グルタミンペプチドの結合によって起こる。

味覚信号は、味覚受容体への分子結合に応答して細胞内カルシウムの放出を伴い、神経伝達物質の分泌と味覚知覚につながる。γ-グルタミンペプチドがCaSRに同時に結合すると、細胞内カルシウムのレベルが上昇し、味覚知覚が強まる。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 39 ]}

• 「カルシウム感知受容体」。IUPHAR受容体およびイオンチャネルデータベース。国際基礎臨床薬理学連合。2016年3月3日にオリジナルからアーカイブ。2007年10月25日に取得。
• CASRdb - カルシウム感知受容体データベース、マギル大学
• 米国国立医学図書館医学主題見出し（MeSH）の「受容体、カルシウム感知」
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるCASR+タンパク質