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核酸の四次構造とは、個々の核酸分子間、または核酸分子とタンパク質間の相互作用を指します。この概念はタンパク質の四次構造に類似していますが、類似性は完全ではないため、この用語は核酸のさまざまな概念を指すために使用され、あまり一般的ではありません。[ 1 ]同様に、タンパク質などの他の生体分子と同様に、核酸には一次、二次、三次、四次構造の 4 つのレベルの構造配置があります。一次構造はヌクレオチドの直線配列であり、二次構造は小さな局所的な折り畳みモチーフを含み、三次構造は核酸分子の 3D 折り畳まれた形状です。一般に、四次構造は複数のサブユニット間の 3D 相互作用を指します。核酸の場合、四次構造は複数の核酸分子間、または核酸とタンパク質間の相互作用を指します。四次構造は機能に影響を与える可能性があるため、核酸の四次構造はDNA、RNA、および遺伝子発現を理解する上で重要です。例えば、DNAがヘテロクロマチンに凝縮され、一種の四次構造を示すようになると、遺伝子転写は阻害される。
DNAの四次構造とは、 DNAがヒストンに結合してヌクレオソームを形成し、その後、それらがより高次のクロマチン繊維に組織化されることを指す。[ 2 ] DNAの四次構造は、遺伝子発現のための転写機構がDNA配列にどれだけアクセスしやすいかに大きく影響する。DNAの四次構造は、DNAの領域が凝縮したり、転写のために露出したりするにつれて、時間とともに変化する。この用語は、 DNAナノテクノロジーで使用される人工核酸構成要素の階層的な集合を説明するためにも使用されている。[ 3 ]
DNAの四次構造とは、クロマチンの形成を指します。ヒトゲノムは非常に大きいため、DNAはクロマチンに凝縮する必要があり、クロマチンはヌクレオソームと呼ばれる繰り返し単位から構成されます。ヌクレオソームはDNAとヒストンと呼ばれるタンパク質を含みます。ヌクレオソームコアは通常、ヒストン八量体に巻き付いた約146塩基対のDNAを含みます。[ 4 ] ヒストン八量体は合計8つのヒストンタンパク質から構成され、H2A、H2B、H3、H4の各タンパク質が2つずつ含まれています。[ 5 ] ヒストンは主にヌクレオソームの形状を決定する役割を担っており、クロマチン構造に大きく貢献しています。[ 4 ] ヒストンタンパク質は正に帯電しているため、DNAの負に帯電したリン酸骨格と相互作用することができます。[ 5 ] コアヒストンタンパク質の一部であるヒストンテールドメインは、ヌクレオソームをしっかりと巻き付け、ヌクレオソームに二次構造と三次構造を与えるために非常に重要である。これは、ヒストンテールドメインがヌクレオソーム間の相互作用に関与しているためである。リンカーヒストン、またはH1タンパク質もヌクレオソーム構造の維持に関与している。H1タンパク質は、DNAがしっかりと巻き付いた状態を維持するという特別な役割を担っている。[ 4 ]
ヒストンタンパク質とそのDNAの修飾は、四次構造に分類されます。凝縮したクロマチンであるヘテロクロマチンは、遺伝子の転写を阻害します。言い換えれば、転写因子は損傷したDNAにアクセスできません[ 6 ]。 これは、脱凝縮しており、転写機構が容易にアクセスできるユークロマチンとは対照的です。ヌクレオチドのDNAメチル化は、クロマチンの四次構造に影響を与えます。高度にメチル化されたDNAヌクレオチドはヘテロクロマチンに多く見られますが、メチル化されていないDNAヌクレオチドはユークロマチンに多く見られます。さらに、翻訳後修飾はコアヒストンテールドメインに施され、DNAの四次構造、ひいては遺伝子発現の変化につながります。エピジェネティックライターおよびエピジェネティックイレイザーとして知られる酵素は、ヒストンテールドメインへのいくつかの修飾の追加または除去を触媒します。例えば、酵素ライターはH3ヒストン尾部ドメインにあるH3コアタンパク質のリジン9をメチル化することができる。これにより、クロマチンが再構築されてヘテロクロマチンに似てくるため、遺伝子抑制につながる可能性がある。しかし、ヒストン尾部ドメインには数十種類の修飾が可能であり、したがって、クロマチンがヘテロクロマチンに似てくるかユークロマチンに似てくるかは、これらの修飾の総和によって決まる。[ 7 ]
RNAは、メッセンジャーRNA（mRNA）、リボソームRNA（rRNA）、トランスファーRNA（tRNA）、長鎖非コードRNA（lncRNA）、およびその他のいくつかの小型機能性RNAなど、多くのカテゴリーに分類されます。多くのタンパク質は四次構造を持ちますが、RNA分子の大部分は一次から三次構造のみを持ち、多サブユニット構造としてではなく、個々の分子として機能します。[ 1 ]一部のタイプのRNAは、機能に不可欠な明確な四次構造を示しますが、他のタイプのRNAは単一分子として機能し、他の分子と結合して四次構造を形成しません。RNA分子の対称複合体は、タンパク質オリゴマーと比較して非常にまれです。[ 1 ] RNAホモダイマーの1つは、NeurosporaのVSリボザイムであり、その2つの活性部位は両方のモノマーからのヌクレオチドで構成されています。[ 9 ] RNAがタンパク質と四次構造を形成する最もよく知られた例はリボソームであり、これは複数のrRNAから構成され、rタンパク質によって支えられている。[ 10 ] [ 11 ]同様のRNA-タンパク質複合体はスプライソソームにも見られる。
リボスイッチは、遺伝子発現の調節に役立ち、しばしば多様なリガンドに結合するmRNA構造の一種です。リボスイッチは、細胞内のさまざまな濃度の小分子に対する遺伝子発現の応答を決定します[ 12 ]。このモチーフは、フラビンモノヌクレオチド（FMN）、環状ジAMP（c-di-AMP）、およびグリシンで観察されています。リボスイッチは擬似四次構造を示すと言われています。単一のRNA分子の構造的に類似したいくつかの領域が対称的に折り畳まれます。この構造は、複数の別々の分子からではなく単一の分子から生じるため、真の四次構造とは呼ばれません。[ 1 ]リボスイッチがどこに結合し、どのように配置されるかによって、遺伝子の発現を抑制したり、発現を許可したりすることができます[ 12 ]。対称性は、生体分子の三次元構成の重要な部分です。多くのタンパク質は四次構造のレベルで対称ですが、RNAは対称的な四次構造を持つことはまれです。三次構造はあらゆる種類のRNAにとって多様で不可欠であるにもかかわらず、RNAオリゴマー化は比較的まれである。[ 1 ]
タンパク質翻訳が行われる細胞小器官であるリボソームは、 rRNAとリボソームタンパク質からできています。リボソームは、核酸の四次構造の最も優れた、そして最も豊富な例と言えるでしょう。リボソームの構造の詳細は、生物界や種によって異なりますが、すべてのリボソームは大きなサブユニットと小さなサブユニットからできています。生物の異なるクラスは、それぞれ異なる特徴的なサイズのリボソームサブユニットを持っています。リボソームサブユニットの三次元的な会合は、リボソームの機能に不可欠です。まず小さなサブユニットがmRNAに結合し、次に大きなサブユニットがリクルートされます。ポリペプチドが形成されるためには、mRNAと両方のリボソームサブユニットが適切に会合する必要があります。左は、酵母のリボソームのペプチジル転移酵素中心におけるrRNAの二次構造です。ペプチジル転移酵素中心は、翻訳中にペプチド結合の形成が触媒される場所です。右は、ペプチジル転移酵素中心の三次元構造です。らせん状のrRNAは球状のリボソームタンパク質と結合している。コドンはA部位に到達し、ペプチド結合形成が触媒されるP部位へと移動する。rRNAでよく見られる特定の三次元構造の一つにAマイナーモチーフがある。Aマイナーモチーフには4種類あり、いずれも多数の非対合アデノシンを含む。これらの孤立したアデノシンは外側に向かって伸びており、RNA分子がマイナーグルーブで他の核酸と結合することを可能にする。[ 1 ]
tRNAには共通の二次構造と三次構造が観察されているが、これまでのところtRNAが四次構造を形成するという証拠はない。[ 1 ]注目すべきことに、高解像度イメージングにより、tRNAが細菌の70Sリボソームや他のタンパク質の四次構造と相互作用することが観察されている。[ 13 ] [ 12 ]
バクテリオファージφ29のプロヘッドRNA（pRNA）は四次構造を形成する能力を持つ。[ 1 ] pRNAはオリゴマー化してバクテリオファージのゲノムDNAを包むカプシドを形成することで四次構造を形成することができる。複数のpRNA分子がゲノムを取り囲み、スタッキング相互作用と塩基対形成によってpRNAはDNAを包み込み保護する。[ 1 ]結晶学研究ではpRNAが四量体リングを形成することが示されているが、クライオ電子顕微鏡構造ではpRNAが五量体リングを形成する可能性も示唆されている。[ 14 ]
デングウイルスメチルトランスフェラーゼをモデルとしたキッシングステムループモチーフでは、4つのメチルトランスフェラーゼモノマーが2つのRNAオクタマーを取り囲んでいる。これらの核酸の結合は、三次元的な折り畳み構造であるキッシングループモチーフを示している。
この図では、構造的な類似性を示すために、2つのキッシングループモデルが重ねて表示されています。白い主鎖とピンク色の基部は枯草菌（B. subtilis）由来のもので、灰色の主鎖と青色の基部はビブリオ・ブルニフィカス（V. vulnificus）由来のものです。
キッシングループモチーフは、レトロウイルスやプラスミドによってコードされるRNAで観察されている。[ 12 ]カプシドを形成するキッシングループの数は5から6の間で変化する。5つのキッシングループは、5つのキッシングループ構造が提供する特定の対称性により、より強い安定性を持つことが示されている。
小型核RNA（snRNA ）はタンパク質と結合して核内でスプライソソームを形成する。スプライソソームは、 mRNAプロセシングの最初のステップの1つである、pre-mRNAからイントロンを感知して切り出す役割を担っている。スプライソソームは巨大な高分子複合体である。四次構造により、snRNAは切除する必要のあるmRNA配列を検出することができる。[ 15 ]