遺伝子多型

ある遺伝子が多型であるとは、集団内でその遺伝子座に複数の対立遺伝子が存在する場合を言う。 ^[1]特定の座に複数の対立遺伝子が存在することに加え、各対立遺伝子が集団内で少なくとも 1% の割合で出現する場合に、一般的に多型であるとみなされる。^[2]

遺伝子多型はゲノムのどの領域でも発生する可能性があります。多型の大部分はサイレントであり、遺伝子の機能や発現を変化させません。^[3]一部の多型は目に見えるものです。たとえば、イヌでは、E遺伝子座はE、E ^m、E ^g、E ^h、eとして知られる5つの異なる対立遺伝子のいずれかを持つことができます。^[4]これらの対立遺伝子のさまざまな組み合わせが、イヌの毛皮に見られる色素沈着や模様に寄与しています。^[5]

遺伝子の多型変異は、異常な発現や異常な形態のタンパク質の生成につながる可能性があり、この異常は疾患の原因となるか、疾患と関連している可能性があります。たとえば、CYP4A11酵素をコードする遺伝子の多型変異では、遺伝子のヌクレオチド位置 8590 でシトシンがチミジンに置き換わり、タンパク質のアミノ酸位置 434 でフェニルアラニンがセリンに置き換わった CYP4A11 タンパク質をコードします。 ^[6]この変異タンパク質は、アラキドン酸を血圧調節エイコサノイドである 20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸に 代謝する際の酵素活性が低下しています。ある研究では、CYP4A11 遺伝子の 1 つまたは両方にこの変異を持つヒトは、高血圧、虚血性脳卒中、冠動脈疾患の発生率が高いことが示されています。^[6]

最も注目すべきは、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）をコードする遺伝子が、実際に最も多型性の高い遺伝子であることです。MHC分子は免疫系に関与し、T細胞と相互作用します。ヒトMHCクラスIおよびII遺伝子には32,000以上の異なる対立遺伝子があり、HLA-B HLA-DRB1遺伝子座だけでも200の変異体があると推定されています。^[7]

ある程度の多型性はバランスの選択によって維持されるかもしれない。

時々使用される経験則は、1％未満の対立遺伝子頻度で発生する遺伝子変異を、多型ではなく突然変異として分類することです。 ^[8]しかし、多型は低い対立遺伝子頻度で発生する可能性があるため、これは新しい突然変異と多型を区別する信頼できる方法ではありません。^[9] 突然変異は、遺伝した遺伝子配列の変化です。

• 単細胞生物では区別はありません。
• 有性生殖によって複製する多細胞生物では、ほぼすべての突然変異が次の世代に受け継がれることはありません。突然変異は子孫に受け継がれる場合と受け継がれない場合があります (たとえば、突然変異が生殖細胞系列の一部ではない複製細胞で発生した場合、子孫のいずれもその突然変異を持ちません)。
  • たとえば、紫外線の影響で皮膚細胞に突然変異が生じ、チアミン二量体が生成され、皮膚細胞が有糸分裂して分裂する前に適切に修復されないことがあります。
  • これは減数分裂中に発生する突然変異とは全く異なり、その後次世代に受け継がれる可能性があり、突然変異について議論する際には、それが体細胞突然変異か生殖細胞突然変異かを明確にすることが非常に役立ちます。^[10]

サイレント突然変異の場合、適応度に変化はなく、ハーディ・ワインベルグ平衡の原因となる圧力は、時間の経過に伴うサイレント多型の蓄積には影響を及ぼさない。 ほとんどの場合、多型は単一ヌクレオチド（SNP）の変異であるが、1つ以上のヌクレオチドの挿入または欠失、短いまたは長い配列の繰り返し回数の変化であることもある（これらは両方とも、SNPのようにタンパク質を直接コードしないDNAの部分では一般的であるが、遺伝子発現に大きな影響を与える可能性がある）。^{[11] [12]適応度の変化をもたらす多型は、}自然選択による進化の原動力である。 すべての遺伝子多型は突然変異として始まるが、生殖細胞系列であり致死的でない場合のみ、集団に広がることができる。多型は、 DNA配列（ RNAウイルスの場合はRNA配列）の個々の変異のレベルで何が起こるか、および変異が表現型にどのような影響を与えるか（つまり、サイレントであるか、機能または適応度に何らかの変化をもたらすか）に基づいて分類されます。多型は、変化が結果として生じるタンパク質の配列にあるか、遺伝子の発現の調節にあるかによっても分類されます。遺伝子の発現の調節は、通常は遺伝子の上流で隣接する部位で発生しますが、常に発生するとは限りません。^{[13] [11]}

多型は、さまざまな方法を使用して実験室で識別できます。多くの方法では、PCRを使用して遺伝子の配列を増幅します。増幅されると、配列内の多型と変異は、直接または一本鎖コンフォメーション多型分析などの方法で変異をスクリーニングした後、DNAシーケンシングによって検出できます。^[14]

多型とは、あらゆる配列の違いを指します。例には以下が含まれます。

• 一塩基多型（SNP）は、ゲノム上の特定の場所で起こる一塩基の変化です。一塩基多型は、遺伝的変異の最も一般的な形態です。^[15]
• 小規模挿入/欠失（インデル）はDNA中の塩基の挿入または欠失から構成される。^[16]
• 多型反復要素。活性転移要素は、新たな場所に挿入することで多型を引き起こすこともあります。例えば、AluファミリーとLINE1ファミリーの反復要素は、ヒトゲノムに多型を引き起こします。^[17]
• マイクロサテライトは、DNA配列の1〜6塩基対の繰り返しである。マイクロサテライトは、特に対立遺伝子間の関係を識別するための分子マーカーとして一般的に使用されている^[18]

多型性は、さまざまなヒト疾患の原因となる。多型性は、疾患発症の危険因子としても重要な役割を果たしている。^[19] 最後に、 薬物代謝、特にシトクロムp450 アイソザイム、薬物輸送（体内への輸送、脳などの保護された領域への輸送、または分泌）に関与するタンパク質、および特定の細胞表面受容体タンパク質における多型は、さまざまな薬物の効果を変える。^[13] これは、薬物安全性研究の急速に進化している分野である。^{[20] [21]} HapMap、DbSNP、Ensembl、日本DNAデータバンク、DrugBank、京都遺伝子ゲノム百科事典（KEGG）、GenBank、およびその他の 国際ヌクレオチド配列データベースコラボレーションなどのリソースは、個別化医療、バイオインフォマティクス、および薬理ゲノム学において非常に重要になっている。^[22]

複数の XPD エクソンで多型が発見されています。XPD は「色素性乾皮症グループ D」を指し、DNA 複製中に使用されるDNA 修復メカニズムに関与しています。XPD は、喫煙やその他の環境発がん物質の吸入などにより損傷した DNA セグメントを切断して除去することによって機能します。^[23] Asp312Asn と Lys751Gln は、単一のアミノ酸の変化をもたらす XPD の 2 つの一般的な多型です。^[24] Asn および Gln 対立遺伝子のこの変化は、DNA 修復効率が低下した個人に関連しています。^{[25]この DNA 修復能力の低下が肺がんのリスク増加に関連しているかどうかを確認するために、いくつかの研究が行われています。これらの研究では、さまざまな年齢、性別、人種、}パックイヤーの肺がん患者の XPD 遺伝子を調べました。これらの研究では、Asnアレルのホモ接合体またはGlnアレルのホモ接合体の人は肺がんを発症するリスクが高いという結論から^[26]、どちらかのアレル多型を持つ喫煙者と肺がんに対する感受性の間に統計的有意差がないという結論まで、さまざまな結果が得られました。^[27] XPD多型と肺がんリスクの関係を明らかにするための研究が継続して行われています。

がんの個別化医療の基礎として、配列解析は、様々な受容体の変異など特定の分子標的を選択するために必要な、個人のがんに関与する特定の変異を理解するためにますます重要になっていますが、毒性が代謝に関与する複数の異なる遺伝子の多型に大きく依存する6-メルカプトプリンによる白血病の治療など、診断、予後、治療に重要な役割を果たす、遺伝した多型を理解することも重要です。^[28]

喘息は肺の炎症性疾患であり、100を超える遺伝子座が疾患の発症と重症化に寄与していることが特定されています。^{[29]従来の連鎖解析を使用することで、}ゲノムワイド関連研究（GWAS） を使用してこれらの喘息関連遺伝子を少量特定することができました。喘息関連遺伝子のさまざまな多型と、それらの多型がキャリアの環境とどのように相互作用するかを調べた研究が多数あります。1つの例は遺伝子CD14で、CD14タンパク質の量の増加と血清IgEレベルの低下に関連する多型があることが知られています。^[30] 624人の子供を対象に、CD14の多型に関連するIgE血清レベルを調べた研究が行われました。この研究では、CD14 /-260遺伝子のCアレルを持つ子供では、定期的に曝露されるアレルゲンの種類に基づいてIgE血清レベルが異なることがわかりました。^[31]家庭でペットと定期的に接触していた子供は血清IgE値が高く、安定した動物に定期的にさらされていた子供は血清IgE値が低かった。^[31]遺伝子と環境の相互作用に関する継続的な研究は、個人の環境に基づいたより専門的な治療計画につながる可能性がある。