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| 臨床データ | |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 2～3時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２６Ｈ３４ＦＮＯ５ |
| モル質量 | 459.558 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
セリバスタチン（INN、[1]ブランド名：バイコール、リポバイ）は、コレステロールを下げ、心血管疾患を予防するために使用されるスタチンのクラスの合成メンバーです。 1990年代後半に製薬会社バイエルAGによって販売され、ファイザーの非常に成功したアトルバスタチン（リピトール）と競合しました。セリバスタチンは、致死的な横紋筋融解症の報告により、2001年に世界中で市場から自主的に撤退しました。
市販後調査では、セリバスタチン使用患者で主に横紋筋融解症とその結果生じた腎不全により52例の死亡が報告された。[2]リスクは、主にゲムフィブロジル（ロピッド）などのフィブラート系薬剤使用患者と、セリバスタチンの最高用量（0.8 mg/日）使用患者で高かった。バイエル社は、薬物相互作用が判明してから18ヵ月後に、セリバスタチンとゲムフィブロジルの併用禁忌を添付文書に追加した。[3]セリバスタチン使用時の致死的な横紋筋融解症の頻度は、他のスタチン使用時の16～80倍であった。[4]他に、致死的でない横紋筋融解症の症例が385件報告された。これにより、この（まれな）合併症のリスクは、他のスタチン使用時の5～10倍となる。セリバスタチンは単剤療法として投与された場合、用量依存的にミオパシーを誘発したが、これはバイエルが訴えられ、未公開の企業文書が開示された後に初めて明らかになった。 [5]
構造と反応性
セリバスタチンは、ピリジンに結合したフルオロフェニルで構成されています。ピリジンには、2つのイソプロピル基、1つのメトキシ基、およびジヒドロキシヘプタン酸側鎖があります。ジヒドロキシヘプタン酸基は分子の機能部分です。この部分はHMG-CoA還元酵素に結合し、HMG-CoAが利用できなくなります。[6]セリバスタチンは、HMG-CoA還元酵素のより強力な阻害剤を作成するために製造された純粋な合成薬です。セリバスタチンは、0.5μg/Lの阻害定数を備えた最も強力な阻害剤であり、低用量ですでに効果を発揮しました。これは、ナトリウム塩と組み合わせて錠剤として経口摂取されます。 IUPAC名は(+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5-メトキシメチルピリジン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸一ナトリウム塩である。[7]セリバスタチンナトリウム（C22H33FNO3Na）は錠剤で経口投与される。分子量は481.5g/molである。[6]無臭で、水、メタノール、エタノールに溶ける。酸性条件下では環化してピリジノラクトンを形成する。[7]
作用機序
高コレステロール血症（高コレステロール血症に伴う症状）の治療には、主に 5 つのクラスの薬剤を使用できます。胆汁酸隔離剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体、プロブコール、および HMG-CoA 還元酵素阻害剤です。セリバスタチンは主に、コレステロール生合成の律速段階である HMG-CoA 還元酵素を競合的に阻害することによって作用します。[8] [9]これは、肝臓のメバロン酸経路で発生し、ヒドロキシメチルグルタリルがメバロン酸に変換されます。セリバスタチンは、合成され、エナンチオマー的に純粋な還元酵素阻害剤であるため、酵素の活性部位に適合し、還元酵素の本来の基質である基質 HMG-CoA と競合します。[10]この競合により、酵素によるメバロン酸の生成速度が低下します。これは、利用できる出発物質が少なくなるため、その後の生合成速度も低下することを意味します。最終的には、コレステロール値の低下につながります。
コレステロールの生合成と HMG-CoA の阻害の場所は重要です。なぜなら、循環コレステロールのほとんどは食事ではなく体内で生成されるからです。肝臓がコレステロールを生成できなければ、血中のコレステロール レベルは低下します。また、HMG-CoA 還元酵素阻害剤は肝臓 LDL 受容体の二次的アップレギュレーションを引き起こし、LDL コレステロールのクリアランスが増加し、血清中の総コレステロールと LDL コレステロールの両方が減少します。
代謝
セリバスタチンは肝経路で代謝される。[11] ヒト肝細胞を用いた試験管内研究では、ベンジルメチルエーテルの脱メチル化と6-イソプロピル置換基のメチル基の1つでの水酸化という2つの代謝経路が同等に重要であることが示された。 [12] [13]脱メチル化は酵素CYP2C8とCYP3A4によって触媒され、セリバスタチン代謝経路でM-1として知られる代謝物を生成する。水酸化はCYP2C8によって触媒され、主要な活性代謝物であるM-23を生成する。[6] M-1とM-23はセリバスタチンと同様に薬理学的に活性であり、同等の効力を有する。後者の組み合わせは、血漿中で検出されないM-24としても知られる別の微量代謝物につながる。セリバスタチン 0.8 mg を投与した後、セリバスタチン、M-1、M-23 の平均定常状態C max値はそれぞれ 12.7、0.55、1.4 μg/L でした。したがって、コレステロール低下効果は主にセリバスタチン自体によるものであると結論付けることができます。
有効性、毒性、副作用
有効性と毒性
セリバスタチンの阻害活性を他のスタチン、具体的にはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンと比較しました。この比較は、各化合物の IC50 値を測定することによって行いました。これらの値は、スタチンではそれぞれ 77 nM、66 nM、176 nM でしたが、セリバスタチンの値は 1.1 nM でした。ディクソンプロットを用いて、セリバスタチンの阻害定数は1.3 x 10-9 Mであることが判明しました。これは、150 x 10-9 Mであることが知られているロバスタチンの阻害定数の100倍以上低いものです。セリバスタチンの活性を他のスタチンの活性と比較するために、左内胸動脈（HSMC）の細胞、角膜線維芽細胞（HCF）、横紋筋（HM）の筋芽細胞、および臍静脈内皮細胞（HUVEC）など、さまざまな種類のヒト平滑筋細胞に対するIC25値も決定しました。これらの筋細胞群の活性を、上記のスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンの活性と比較しました。
セリバスタチンの薬理学的結果は、報告されているスタチンの中で最も活性の高い HMG-CoA 還元酵素阻害剤であることを示しています。酵素親和性が高いため、マイクログラム範囲での超低用量治療が可能と思われます。ただし、他のスタチンと比較して副作用が比較的重篤であるため、市場での使用は中止されました。
市販されているセリバスタチン薬の濃度は0.2～0.8 mgの範囲で、横紋筋融解症が報告されている実際の投与量は1.9～13.1 μg/kg体重である。[14]セリバスタチン誘発性ミオパチーのメカニズムは正確にはわかっていないが、[15]スタチン投与量とともにリスクが増加する。[3] [16] [17]このリスクはゲムフィブロジル[3] [18]またはロバスタチン[16]を併用した患者でも増加するようであり、これらの薬剤とセリバスタチンの間には相互作用があることが知られている。米国ではセリバスタチン関連の死亡例が31件、世界中でさらに21件報告されている。また、米国の推定使用者70万人のうち385件の非致死性横紋筋融解症が報告されている。[3]米国で報告されたセリバスタチン関連の横紋筋融解症による死亡例31例のうち12例でセリバスタチンとゲムフィブロジルの相互作用が関与していたが、米国での死亡例31例のうち7例でセリバスタチンとロバスタチンの併用がみられた。[3] [16]セリバスタチン単独療法に関連した致死的横紋筋融解症の報告率は処方箋100万件あたり1.9件であり、他のスタチンの10～50倍である。[16]
副作用
セリバスタチンは一般的に忍容性が高く、副作用はまれであることが判明した。軽度の副作用には、下痢、疲労、ガス、胸焼け、鼻づまり、頭痛などがある。アルコール依存症やその他の肝疾患のある患者は、セリバスタチンを慎重に使用することが推奨された。[19]
参考文献
- ^ 「医薬品物質の国際一般名（INN）。推奨される国際一般名（Rec. INN）：リスト36」（PDF）。世界保健機関。1996年。142ページ。 2016年11月29日閲覧。
- ^ Furberg CD, Pitt B (2001). 「セリバスタチンの世界市場からの撤退」Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine 2 ( 5): 205–207. doi : 10.1186/cvm-2-5-205 . PMC 59524 . PMID 11806796.
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