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ペプチジルプロリルイソメラーゼA （PPIA）は、シクロフィリンA（CypA）またはロタマーゼAとしても知られ、ヒトでは7番染色体のPPIA遺伝子によってコードされる酵素です。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼ（PPIase）ファミリーの一員として、このタンパク質はプロリンイミドペプチド結合のシス-トランス異性化を触媒し、細胞内シグナル伝達、転写、炎症、アポトーシスなど、多くの生物学的プロセスを調節することができます。[ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] PPIAはその多様な機能により、動脈硬化や関節炎などの炎症性疾患やウイルス感染症など、 幅広い疾患に関与していることが示唆されています。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
PPIAは、18 kDa、165アミノ酸長の細胞質タンパク質です。[ 11 ]他のシクロフィリンと同様に、PPIAは疎水性コアを持つβバレル構造を形成します。このβバレルは、8本の逆平行βストランドで構成され、上下に2本のαヘリックスで覆われています。[ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]さらに、ストランド内のβターンとループがバレルの柔軟性に寄与しています。[ 12 ]その活性部位は、プロリンを含むペプチドを結合する疎水性ポケットです。シクロスポリンはこのポケットに結合して、タンパク質の酵素活性を阻害することができます。[ 7 ]
この遺伝子は、ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼ（ PPIase ）ファミリーのメンバーをコードしています。PPIaseは、オリゴペプチド中のプロリンイミドペプチド結合のシス-トランス異性化を触媒し、タンパク質の折り畳みを促進します。[ 4 ] [ 11 ]一般的に、PPIaseはすべての真正細菌と真核生物、および少数の古細菌に見られるため、高度に保存されています。[ 7 ] [ 10 ] 18種類の既知のヒトシクロフィリンのうち、PPIAは最も豊富に発現しているアイソザイムです。[ 10 ]特に、PPIAは主に細胞の核と細胞質で発現し、細胞内シグナル伝達、タンパク質輸送、および転写調節に関与しています。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]造血細胞では、c-Jun N末端キナーゼおよびセリンプロテアーゼ依存性の微小管破壊中に、PPIAの核から細胞質への細胞内局在が観察されている。この局在はG2/M停止と相関しており、タンパク質のPPIase機能は細胞周期中の微小管ダイナミクスによって制御されている可能性があることを示している。[ 11 ] PPIAはミトコンドリアとも関連付けられている。[ 13 ]
さらに、この酵素は細胞外環境で炎症およびアポトーシス過程に関与しています。活性酸素種（ROS）が存在すると、血管平滑筋細胞（VSMC）、単球/マクロファージ、および内皮細胞（EC）はPPIAを分泌して炎症反応を誘導し、組織損傷を軽減します。[ 8 ] [ 9 ] [ 11 ] [ 14 ] PPIAはAktおよびNF-κBシグナル伝達も活性化し、抗アポトーシス蛋白質であるBcl-2の発現を亢進させ、酸化ストレスに対するECのアポトーシスを阻止する可能性があります。[ 9 ] PPIAはCD147受容体を活性化することにより、ERK1/2、JNK、p38キナーゼ、Akt、およびIκBシグナル伝達経路も調節する可能性があります。[ 11 ] PPIA を介した ERK、JNK、および p38 キナーゼ経路の活性化も血管新生に寄与する。[ 11 ]さらに、PPIA は平滑筋の細胞遊走と増殖を誘導する。[ 8 ] T 細胞の場合、PPIA は T 細胞受容体刺激時に T 細胞特異的チロシンキナーゼ ITK を調節する。[ 10 ]
PPIAタンパク質は重要なアポトーシス構成要素です。正常な胚発生過程、または細胞損傷（心臓発作や脳卒中時の虚血再灌流障害など）中、あるいは癌の発生と過程において、アポトーシス細胞は、細胞収縮、細胞膜の膨隆、核の凝縮、DNAと核の断片化などの構造変化を起こします。その後、アポトーシス小体への断片化が起こり、貪食細胞によって速やかに除去されるため、炎症反応が防止されます。[ 15 ]これは、特徴的な形態学的、生化学的、分子的な変化によって定義される細胞死の様式です。最初は「収縮壊死」として記述され、その後、組織動態における有糸分裂とは反対の役割を強調するために、この用語はアポトーシスに置き換えられました。アポトーシスの後期段階では、細胞全体が断片化し、核および/または細胞質要素を含む多数の細胞膜で囲まれたアポトーシス小体が形成されます。壊死の超微細構造は大きく異なり、主な特徴はミトコンドリアの腫脹、細胞膜の崩壊、細胞の崩壊である。アポトーシスは多くの生理的および病理的プロセスで起こる。アポトーシスは、プログラムされた細胞死として胚発生において重要な役割を果たし、不要な細胞を除去するメカニズムとして、さまざまな正常な退縮プロセスに伴って起こる。
PPIAは炎症誘発性サイトカインとして、敗血症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチなどの急性および慢性の炎症性疾患に深く関与しています。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]したがって、選択的阻害剤によるPPIAの治療標的化は、このような炎症性疾患や症状と闘う上で効果的であることが証明される可能性があります。[ 9 ] [ 10 ]血漿PPIAレベルと高血糖症状との相関関係は、PPIAを糖尿病および血管疾患のバイオマーカーとして利用することも促進します。[ 8 ]
さらに、PPIAは、ニューロンにおけるアポトーシス促進因子であるAIFの核輸送に寄与することにより、脳低酸素虚血に関与している。 [ 10 ]血液脳関門の完全性を維持し、脳損傷を軽減するために、PPIAは循環単球の動員を助け、生存および成長経路を刺激する。[ 8 ]心筋原性細胞では、シクロフィリンは熱ショックおよび低酸素再酸素化によって活性化され、熱ショックタンパク質と複合体を形成することが観察されている。したがって、シクロフィリンは虚血再灌流障害中の心臓保護に機能する可能性がある。
現在、PPIAの発現は癌の病因と強く相関しているが、具体的なメカニズムはまだ解明されていない。[ 11 ] [ 14 ] PPIAの過剰発現は、肝細胞癌、肺癌、膵腺癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、および黒色腫と関連付けられている。[ 11 ] [ 13 ]
このタンパク質は、p55 gag、Vpr、カプシドタンパク質など、いくつかのHIVタンパク質とも相互作用することができ、感染性HIVビリオンの形成に必要であることが示されている。[ 4 ] [ 16 ]その結果、PPIAは、AIDS、C型肝炎、麻疹、インフルエンザAなどのウイルス性疾患に寄与している。[ 10 ]
ペプチジルプロリルイソメラーゼAは、以下の物質と相互作用することが示されている。