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| トリム5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | TRIM5、RNF88、TRIM5alpha、5を含む3部構成のモチーフ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608487; MGI : 4821183;ホモロジーン: 75345;ジーンカード：TRIM5; OMA :TRIM5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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三部モチーフ含有タンパク質5は、RINGフィンガータンパク質88としても知られ、ヒトではTRIM5遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]このタンパク質のアルファアイソフォームであるTRIM5αは、レトロウイルス制限因子であり、レトロウイルス感染に対する種特異的な早期ブロックを媒介します。
TRIM5αは493個のアミノ酸から構成され、ほとんどの霊長類の細胞に存在します。TRIM5αはAPOBECファミリータンパク質、[6] [7]テザリンおよびTRIM22とともに、レトロウイルスに対する自然免疫防御において重要な内因性免疫因子です。
構造
TRIM5αはTRIMタンパク質ファミリー（TRIMはTRI Partite M otifの略）に属します。このファミリーは、 RING型ジンクフィンガードメイン、Bボックス亜鉛結合ドメイン、それに続くコイルドコイル領域を含むタンパク質セットとして、1992年にReddyによって初めて特定されました。[8] TRIM5αは、他のドメインに加えて、 C末端PRY-SPRYまたはB30.2ドメインを持っています。
機能と行動手段
レトロウイルスが宿主細胞の細胞質に入ると、レトロウイルスのカプシドは脱殻すると以前は信じられていたが、この理論（完全脱殻説）は現在では疑問視されている。むしろ真実は、カプシドの脱殻は確かに細胞質で起こるが、カプシドが核に近づくにつれて徐々に進行するプロセスであり、脱殻プロセスは通常、核内で完了するが、常に完了するとは限らない、というのが真実であると考えられている。[9]さらに、カプシド内のウイルスゲノムはウイルスカプシド内で逆転写され[10]、娘ウイルス粒子の生成を可能にする。
TRIM5αは細胞質に存在します。これはウイルスカプシドタンパク質内のモチーフを認識し、TRIM5αが（まだ脱殻していない）ウイルスカプシドをモザイク状に覆い、繰り返される正六角形の網を形成します。各六角形の2辺は、3方向ハブアンドスポーク三量体の2つのスポークで構成されます[11]。その結果、その窒息によってウイルスカプシドの脱殻プロセスが妨げられ、それによって（1）ウイルスゲノムの宿主細胞核への輸送が防止され、（2）ウイルスRNAからDNAへの逆転写が成功して宿主ゲノムにスプライスされ、転写プロセスによってウイルスタンパク質が発現するのを防ぎます。[12] [13]正確な作用機序は決定的に示されていませんが、制限されたウイルス（つまり、TRIM5α介入の対象となるウイルス）のカプシドタンパク質は、プロテアソーム依存性分解によって除去されます。[14] TRIM5αは、非常に規則的な網状構造を形成すると、この目的のためにユビキチンをリクルートし、それが今度はプロテアソームと結合する。[11]
TRIM5αによる阻害には他の細胞タンパク質が関与している可能性が疑われているが、まだ実証されていない。しかし、シクロフィリンAは旧世界ザル種におけるTRIM5αによるHIV-1の阻害に重要である。[15]
制限の「特異性」、つまり特定のレトロウイルスがTRIM5αの標的となるかどうかは、タンパク質のC末端ドメインのアミノ酸配列、B30.2/PRY-SPRYドメインによって完全に決定されます。[16]このドメイン内に存在するアミノ酸332は、レトロウイルス制限の特異性を決定する上で重要な役割を果たしているようです。[17] [18]
TRIM5αは、レトロウイルスPtERV1が現代のチンパンジーの祖先に感染していた約400万年前、ヒトの免疫防御システムで重要な役割を果たしていた可能性がある。 [18]ヒトゲノムではまだPtERV1の痕跡は見つかっていないが、現代のチンパンジーのゲノムでは約130のPtERV1 DNAの痕跡が見つかっている。PtERV1レトロウイルスの一部を再現した後、TRIM5αは試験管内でウイルスがヒト細胞に侵入するのを防ぐことが報告された。この細胞防御機構は、400万年前にPtERV1の流行に直面したときには非常に有用であった可能性があるが、細胞がHIV-1レトロウイルスによる攻撃を受けやすくなるという副作用がある。最近、これらの結論に疑問が投げかけられている。Perez-Caballeroらは、より高力価のウイルス様粒子を生成するPtERV1カプシドを使用することで、このメカニズムをヒトの免疫防御システムに応用した。PtERV1はヒトやチンパンジーのTRIM5αによって制限されないことが報告されている。[19]
臨床的意義
旧世界ザルの一種であるアカゲザルは、ヒトにエイズを引き起こすウイルスであるHIV-1に対してほぼ完全な耐性を持っているようである。 [20]アカゲザル版のTRIM5αは非常に速く、入ってくるHIVカプセルとの親和性が非常に高かったため、すぐに結合して分解し、ウイルスを中和することができた。
ヒトにもTRIM5αがあるが、十分な反応を媒介できるほど十分に調整されていない。しかし、ヒト版TRIM5αは、マウス白血病ウイルス（MLV）[21] [22]や馬伝染性貧血ウイルス（EIAV）[23] [24]の株を阻害することができる。
TRIM5α が抗ウイルスタンパク質として発見される前に、阻害表現型が記述され、Ref1 (ヒト細胞) および Lv1 (サル細胞) と呼ばれていました。この用語は現在、ほとんど使われていません。
TRIMCyp（またはTRIM5-CypA）と呼ばれる関連タンパク質は、新世界ザルの一種であるフクロウザルから単離され、HIV-1による感染を強力に阻害することが示されています。[25] 同様のタンパク質が旧世界ザルで独立して発生し、いくつかのマカク属の種で特定されています。[26] [27]
最近、インターフェロンαを介した免疫プロテアソームの刺激により、ヒトTRIM5αがカプシド依存性にHIV-1 DNA合成および感染を効果的に阻害できることが報告された。[28]
注釈と参考文献
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外部リンク
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- PDBe-KBのUniProt : Q9C035 (三者モチーフ含有タンパク質 5)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。