全身麻酔作用の理論

全身麻酔薬（または麻酔剤）は、意識を可逆的に喪失させる薬剤です。^{[2]これらの薬剤は通常、}手術を容易にするために全身麻酔を誘発または維持するために麻酔科医によって投与されます。

^{全身麻酔薬は、} 1842年にクロフォード・ロングが初めて患者にジエチルエーテルを投与し、無痛手術を行って以来、外科手術で広く使用されています。全身麻酔薬は、膜を介したメカニズムを介して、または神経膜の膜タンパク質の活動を直接調整することによって、その効果（鎮痛、意識消失、不動）を発揮すると長い間信じられてきました。一般に、異なる麻酔薬は異なる作用機序を示すため、中枢神経系内のすべての統合レベルで多数の非排他的分子標的が存在します。^{[4]ただし、}プロポフォールやエトミデート などの特定の静脈麻酔薬の場合、主な分子標的はGABA _A受容体であり、特定のβサブユニットが重要な役割を果たしていると考えられています。^{[5] [6] [7]}

1897年にポール・エーリッヒが初めて提唱した受容体と薬物の特異的相互作用の概念^[8]は、薬物は標的（受容体）に結合した場合にのみ作用するというものである。^[1]全身麻酔薬の具体的な分子標的の特定は、遺伝子組み換えマウスのタンパク質における単一アミノ酸変異に対する分子生物学技術の現代的な発展によってのみ可能になった。^{[1] [5] [6] [7]}

全身麻酔作用の非特異的なメカニズムは、 1847年にエミール・ハーレスとエルンスト・フォン・ビブラによって初めて提唱されました。^[9] 彼らは、全身麻酔薬が脳細胞の脂肪分画に溶解して脂肪成分を除去し、脳細胞の活動を変化させて麻酔を誘発することで作用するのではないかと示唆しました。1899年にハンス・ホルスト・マイヤーは、麻酔効力が脂溶性と関係しているという事実の最初の実験的証拠を発表しました。^{[10] [11]} 2年後、同様の理論がチャールズ・アーネスト・オーバートンによって独立して発表されました。^[12]

マイヤーは、オタマジャクシに麻酔を誘発するのに必要なモル濃度の逆数として定義される多くの薬剤の効力を、それらのオリーブオイル/水分配係数と比較した。彼は、アルコール、アルデヒド、ケトン、エーテル、エステルなど、多くの種類の麻酔分子の効力と分配係数の間にほぼ直線関係があることを発見した。動物の集団の50％に麻酔を誘発するのに必要な麻酔濃度（EC ₅₀）は、麻酔薬が送達される手段、すなわちガス相または水相とは無関係であった。^{[10] [11] [13]}

マイヤーとオーバートンは、全身麻酔薬分子の物理的特性とその効力の間に驚くべき相関関係があることを発見した。つまり、オリーブ油中の化合物の脂溶性が高いほど、麻酔効力も高くなるということである。 ^[13]この相関関係は、オリーブ油を油相として使用した場合、脂溶性が 4 ～ 5 桁の範囲にある幅広い麻酔薬に当てはまる。バルクのオクタノール^[14]または完全に水和した液体脂質二重層^{[15] [16] [17] [18]}を「油」相として使用した場合、相関関係の質と麻酔薬の範囲の拡大の両方の点で、この相関関係を大幅に改善できる。揮発性麻酔薬は効果が相加的であることも指摘されている。(2 種類の揮発性麻酔薬を半量ずつ混合すると、どちらかの薬剤を単独で全量使用した場合と同じ麻酔効果が得られる。)

マイヤー・オーバートン相関を説明する最も特徴的な麻酔薬部位は、整列した脂質ドメインにあります。麻酔薬は脂質膜内のパルミチン酸特異的結合部位の表面に非特異的に付着し、整列したGM1脂質からパルミチン酸を置換します。このプロセスにより、膜介在性麻酔の成分が生成されます。^[19]同様のメカニズムがルシフェラーゼでも示されました。^[20]麻酔薬は疎水性表面に非特異的に結合し、ルシフェリンの特異的結合に勝ちました。しかし、ルシフェラーゼは脊椎動物で内因的に発現していないため、脊椎動物に生理学的に関連がありません。

脂溶性と麻酔効力の相関関係から、マイヤーとオーバートンの両者は全身麻酔の単一メカニズムを推測した。彼らは、麻酔薬の臨界濃度に達したときに、ニューロンの脂質二重層における親油性全身麻酔薬の可溶化が機能不全と麻酔効果を引き起こすと仮定した。その後、1973年にミラーとスミスは、脂質二重層膨張仮説とも呼ばれる臨界容積仮説を提唱した。^[21] 彼らは、かさばる疎水性麻酔薬分子がニューロン脂質膜の疎水性（または親油性）領域内に蓄積し、容積変位による歪みと膨張（肥厚）を引き起こすと仮定した。臨界量の麻酔薬の蓄積は膜肥厚を引き起こし、膜イオンチャネルの機能を可逆的に変化させ、麻酔効果をもたらす。麻酔薬の実際の化学構造自体は重要ではないが、その分子容積が大きな役割を果たす。膜内の麻酔薬が占める空間が大きければ大きいほど、麻酔効果は大きくなる。この理論に基づき、1954年にマリンズは麻酔分子の分子容積を考慮に入れると、マイヤー・オーバートン相関と効力の関係を改善できると示唆した。^{[22]この理論は60年以上存在し、大気圧の上昇が麻酔効果を逆転させる（}圧力逆転効果）という実験事実によって裏付けられていた。^{[21] [23] [24]}

その後、全身麻酔薬の多様な化学的性質を考慮した、麻酔作用に関する他の物理化学的理論が登場し、麻酔効果は脂質二重層の何らかの摂動によって発揮されると示唆した。 ^[25]麻酔効果を引き起こすいくつかのタイプの二重層の摂動が提案されており、その中には（1）相分離の変化、（2）二重層の厚さの変化、（3）秩序パラメータの変化、または（4）曲率弾性の変化が含まれる。^{[26] [27] [28]}

横方向相分離理論^[28]によれば、麻酔薬は神経膜を流動化させて、重要な脂質領域での相分離が消失することで作用を発揮する。麻酔薬によって誘発されるこの流動化により、膜はイオンゲーティング、シナプス伝達物質の放出、受容体への伝達物質の結合などの膜イベントの基礎となるタンパク質の立体配座変化を促進する能力が低下する。最近の超解像イメージング技術では、麻酔薬は相分離を克服せず、相分離が持続することがわかっている。むしろ、相分離内の飽和脂質は、麻酔薬によって劇的に影響を受ける秩序だった状態から無秩序な状態へと遷移する可能性がある。とはいえ、麻酔薬に反応して相分離した脂質間をタンパク質が移動するという概念は、現在では正しいことが証明されている。^[29]

これらの初期の脂質理論は、一般的に4つの弱点を抱えていると考えられていました^[1]（反論を含む完全な説明については、以下のセクションを参照してください）。

• 麻酔薬の立体異性体は麻酔効力が大きく異なりますが、油/ガス分配係数は似ています。
• 脂質に非常に溶けやすく、麻酔剤として作用すると予想される特定の薬物は、代わりにけいれん作用を発揮します（そのため、非麻痺薬と呼ばれました）。
• 体温のわずかな上昇は、全身麻酔薬と同じくらい膜の密度と流動性に影響を与えますが、麻酔を引き起こすことはありません。
• 直鎖アルコールまたはアルカンの同族列の鎖長が長くなると脂溶性は増加しますが、麻酔効力は一定のカットオフ長を超えると増加しなくなります。

全身麻酔薬の脂溶性と効力の相関関係は、脂質標的部位を推測するための必要条件ではあるが、それだけでは不十分であると考えられていた。全身麻酔薬は脳内のタンパク質の疎水性標的部位に結合する可能性もあるが、麻酔薬の化学的多様性を考えると、これには複数の部位を含める必要があり、それらの部位は膜内の部位を本質的に排除するものではない。タンパク質の場合、より極性の強い全身麻酔薬の効力が低くなる理由の 1 つは、脳内のニューロンに効果を発揮するために 血液脳関門を通過する必要があることである。

直接タンパク質結合を排除しない、現代の脂質仮説が 2 つあります。最新の仮説では、細胞膜内の整列した脂質に脂質パルミチン酸の構造化された結合部位が含まれていると仮定しています。これは脂質構造内の脂質結合部位であり、タンパク質構造ではありません。共有結合したパルミチン酸 (パルミトイル化) を含むタンパク質は、特定の脂質間相互作用を通じて整列した脂質に標的化されます。パルミチン酸の脂質ドメインへの結合はコレステロールに依存し、細胞はナノスケールの局在化によってタンパク質を制御します。

麻酔薬はパルミチン酸結合部位に非特異的に結合し、コレステロールがタンパク質に結合して不活性状態に隔離する能力を破壊することによって作用する。この膜を介したメカニズムは、2020年にパベルとその同僚によって実験的に実証された。彼らは、酵素ホスホリパーゼD2（PLD2）が麻酔薬に敏感であり、膜を介したメカニズムを介してカリウムチャネルTREK-1を活性化することを示した。麻酔薬はPLD2を整列した脂質ドメインから置換し、酵素が基質提示によって活性化され、チャネルを活性化できるようにした。^{[29] [30]}

2番目の脂質仮説は、全身麻酔薬が二重膜内で溶解することで膜の側圧が再分配され、麻酔効果が生じるというものである。^{[31] [32]}

各二重膜は、その内部でどのように側圧が分布しているかについて、独自のプロファイルを持っています。ほとんどの膜タンパク質 (特にイオン チャネル) は、この側圧分布プロファイルの変化に敏感です。これらの側方応力はかなり大きく、膜内の深さに応じて変化します。現代の脂質仮説によると、膜の側圧プロファイルの変化は、リガンド依存性イオン チャネルなど、麻酔薬の臨床濃度によって影響を受けることが知られている特定の膜タンパク質の立体構造平衡をシフトさせます。このメカニズムも非特異的です。麻酔薬の効力は、実際の化学構造ではなく、二重膜内のセグメントと結合の位置と方向の分布によって決まるためです。

1997 年、カンターは格子統計熱力学に基づいて全身麻酔の詳細なメカニズムを提唱しました。^[32]両親媒性およびその他の界面活性溶質 (全身麻酔薬など) を二重膜に取り込むと、水性界面付近の側圧が選択的に増加し、二重膜の中心に向かう側圧の減少によって補償されるという提案がありました。計算により、全身麻酔は、シナプス後リガンド依存性膜タンパク質のイオンチャネルの開口を次のメカニズムで 阻害する可能性が高いことが示されました^{[32] 。}

• チャネルは神経インパルスに反応して開こうとするため、タンパク質の断面積は二重層の中央よりも水性界面近くで増加します。
• 次に、麻酔薬によって界面付近の側圧が上昇し、タンパク質の構造平衡が閉じた状態に戻ります。これは、チャネルを開くには、界面のより高い圧力に対抗するより大きな作業が必要になるためです。

これは、麻酔の効力と構造的または熱力学的特性との相関関係だけでなく、麻酔の詳細なメカニズムと熱力学的理解も提供した最初の仮説です。

したがって、現代の脂質仮説によれば、麻酔薬は膜タンパク質の標的に直接作用するのではなく、むしろタンパク質と脂質の界面にある特殊な脂質マトリックスを混乱させ、これがメディエーターとして作用します。これは、麻酔薬 (リガンド) がタンパク質の特定の部位に結合することで膜タンパク質の機能に影響を与える、リガンドと受容体の通常の鍵と錠の相互作用とは異なる、新しい種類の伝達メカニズムです。したがって、一部の膜タンパク質は脂質環境に敏感であると提案されています。

同年、二重層の摂動がイオンチャネルにどのような影響を与えるかについての、わずかに異なる詳細な分子メカニズムが提案された。オレアミド（オレイン酸の脂肪酸アミド）は、生体内（猫の脳内）で発見された内因性麻酔薬であり、ギャップ結合チャネル接続を閉じることで睡眠を促進し、体温を下げることが知られている。^[33]詳細なメカニズムは図に示されている：コネクソン（マゼンタ）の周囲に存在する整然とした脂質（緑）/コレステロール（黄色）リングは、麻酔薬（赤い三角）で処理すると無秩序になり、コネクソンイオンチャネルの閉鎖を促進する。これにより脳の活動が低下し、無気力と麻酔効果が誘発される。

最近、超解像イメージングにより、揮発性麻酔薬が予測どおりに秩序だった脂質ドメインを破壊するという直接的な実験的証拠が示されました。^{[34]同じ研究で、麻酔薬が脂質ドメインから}ホスホリパーゼD （PLD）酵素を放出し、酵素がTREK-1チャネルに結合してホスファチジン酸を生成することで活性化するという関連メカニズムが明らかになりました。これらの結果は、膜が全身麻酔薬の生理学的に関連する標的であることを実験的に示しました。

1980年代初頭、ニコラス・P・フランクスとウィリアム・R・リーブ^[35]は、可溶性タンパク質を使用してマイヤー・オーバートン相関を再現できることを実証しました。彼らは、脂質がまったく存在しない状態では、臨床用量の麻酔薬によって2種類のタンパク質が不活性化されることを発見しました。これらは、発光動物や細菌が光を生成するために使用するルシフェラーゼ^[36]と、脂肪酸、ステロイド、フェノバルビタールなどの異物を含む多様な化合物を水酸化するヘムタンパク質のグループであるシトクロムP450 [37]です。驚くべきことに、全身麻酔薬によるこれらのタンパク質の阻害は、それらの麻酔効力と直接相関していました。ルシフェラーゼ阻害は、麻酔薬結合ポケットのサイズに関連する長鎖アルコールカットオフも示します。^[38]

これらの観察は、全身麻酔薬がタンパク質に結合する場合も含め、非特異的に効果を発揮することを実証した点で重要であった。これにより、麻酔薬が脂質二重層を媒介とした非特異的な相互作用を介して間接的に膜タンパク質に作用するのではなく、タンパク質に直接結合することで作用する可能性も開かれた。^{[14] [39]麻酔薬は、}タンパク質キナーゼCを含む多くの細胞質シグナル伝達タンパク質の機能を変化させることが示された。^{[40] [41]}

しかし、麻酔薬の分子標的として最も可能性が高いと考えられているタンパク質はイオンチャネルである。この理論によれば、全身麻酔薬は脂質仮説よりもはるかに選択的であり、中枢神経系の少数の標的、主にシナプスのリガンド依存性イオンチャネルとGタンパク質共役受容体にのみ直接結合し、それらのイオン流束を変化させる。特に、Cysループ受容体^[42]は、サブユニット間の界面に結合する全身麻酔薬の有力な標的である。Cysループ受容体スーパーファミリーには、抑制性受容体（GABA _A受容体、GABA _C受容体、グリシン受容体）と興奮性受容体（ニコチン性アセチルコリン受容体と5-HT3セロトニン受容体）が含まれる。全身麻酔薬は、それぞれ興奮性受容体のチャネル機能を阻害したり、抑制性受容体の機能を増強したりすることができる。

イオンチャネルにおける非特異的結合部位の位置は、この分野では依然として大きな疑問です。特に、オーバートン・マイヤーの法則に従う化合物は、どのようにしてタンパク質の構造変化を直接引き起こすのでしょうか。通常、アロステリック制御には、リガンドの結合に適応するタンパク質の形状変化が伴います。このメカニズムは、ルシフェラーゼのメカニズムとは異なります。2 つ目の重要な疑問は、非特異的タンパク質結合部位は種を超えてどのように保存されているのか、そしてなぜ一般に興奮性受容体を阻害し、抑制性受容体を増強するのかということです。

多くの実験的および計算的研究により、全身麻酔薬は、束状のαヘリックスを連結し、Cysループ受容体の膜-水界面に露出している柔軟なループのダイナミクスを変化させる可能性があることが示されている。^{[43] [44] [45] [46] [47] [48]}しかし、全身麻酔薬の主な結合ポケットは、Cysループ受容体の膜貫通4αヘリックス束内に位置する。^{[49] [50] [51]}

GABA _A受容体（GABA _{A R）は}、抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）によって活性化されるイオンチャネル受容体である。GABA _{A受容体が活性化されると}塩化物イオンが流入し、神経膜の過分極を引き起こす。 ^[52]

GABA _{A受容体は、}プロポフォールやエトミデートなどの静脈麻酔薬の主な標的であることが確認されています。^{[4] [5]}哺乳類のGABA _{A受容体上の}プロポフォール の結合部位は、ジアジリン誘導体を用いた光標識によって特定されています。 ^[53]臨床濃度のプロポフォールによる持続性GABA _A受容体コンダクタンスの強力な活性化は、成体ラットの脳切片の海馬CA1ニューロンからの電気生理学的記録によって確認されています。^[54]

β3サブユニットを含むGABA _{A受容体は}エトミデートの麻酔作用の主な分子標的であり、β2含有GABA _A受容体はこの薬剤による鎮静に関与している。 ^[55]エトミデートの健忘濃度を用いた電気生理学的実験では、海馬切片のCA1錐体ニューロンの緊張性GABA _A伝導度 の増強も示されている。^[56]

イソフルラン、エンフルラン、ハロタンなどの揮発性麻酔薬の臨床濃度では、 GABA _A受容体を介した抑制が強力に活性化され、大脳新皮質ニューロンの発火率が著しく低下することが実証されている。^[57]

_{GABA A}受容体の活性の増強は、全身麻酔薬の幅広い行動効果を説明する唯一のメカニズムではない可能性が高い。^[1]蓄積された実験データは、2孔ドメインカリウムチャネル^{[58] [59]}または電位依存性ナトリウムチャネル^[60]の調節も揮発性麻酔薬の作用の一部を説明する可能性があることを示唆している。あるいは、ケタミン、キセノン、亜酸化窒素によるグルタミン酸依存性N-メチル-D-アスパラギン酸受容体の阻害は、主な鎮痛プロファイルと一致する作用メカニズムを提供する。^[1]

互いの鏡像を表す立体異性体は、エナンチオマーまたは光学異性体と呼ばれます（例えば、R-(+)-エトミデートとS-(−)-エトミデートの異性体）。^[1] エナンチオマーの物理化学的効果は、アキラルな環境（例えば、脂質二重層）では常に同一です。しかし、多くの全身麻酔薬の生体内エナンチオマー（例えば、イソフルラン、チオペンタール、エトミデート）は、油/ガス分配係数が類似しているにもかかわらず、麻酔効力が大きく異なる場合があります。^{[61] [62]}例えば、エトミデートのR-(+)異性体は、S-(-)異性体よりも10倍強力な麻酔薬です。^{[1]これは、光学異性体が脂質に同じように分配されるが、}イオンチャネルとシナプス伝達には異なる影響を及ぼすことを意味します。この反論は、麻酔薬の主な標的がアキラルな脂質二重層そのものではなく、特定の麻酔薬とタンパク質のドッキング相互作用のためのキラルな環境を提供する膜タンパク質上の立体選択的結合部位であるという説得力のある証拠を提供します。^[1]

反論： 1) 麻酔薬の立体選択的輸送は考慮されなかった。麻酔薬は疎水性で、血液中のタンパク質に結合して輸送される。輸送タンパク質への立体選択的結合は、作用部位での濃度を変化させる。さらに、膜内のタンパク質シンクは異性体の1つにわずかによく結合し、膜が受ける有効濃度を低下させる可能性がある。すべての立体異性体は効果的な麻酔薬であり、感度を変化させるだけなので、選択的輸送と選択的タンパク質シンクを考慮する必要があることを示唆している。2) 脂質はタンパク質と同様にキラルである。そしてタンパク質と同様に、脂質には秩序だった領域と無秩序な領域がある。^{[63] [64]}この分野では、その存在に関する知識が不足していたため、秩序だった脂質のキラリティーを調査できなかった。

全身麻酔薬はすべて脊髄機能の抑制を通じて運動不能（有害な刺激に対する運動の欠如）を引き起こしますが、その健忘作用は脳内で発揮されます。マイヤー・オーバートン相関によれば、薬物の麻酔効力はその脂溶性に正比例しますが、この規則を満たさない化合物も多数あります。これらの薬物は強力な全身麻酔薬と非常によく似ており、脂溶性に基づいて強力な麻酔薬であると予測されますが、麻酔作用の1つの要素（健忘）のみを発揮し、すべての麻酔薬のように運動を抑制しません（つまり、脊髄機能を抑制しません）。^{[65] [66] [67] [68]}これらの薬物は非運動不能薬と呼ばれます。非固定剤の存在は、麻酔薬が、これまで考えられていたように単一の標的（神経二重層）だけではなく、異なる分子標的に作用することで、麻酔効果の異なる要素（健忘と不動）を誘発することを示唆している。^[69]非固定剤の良い例は、非常に疎水性であるが、適切な濃度では有害な刺激に対する動きを抑制できないハロゲン化アルカンである。参照：フルロチル。

反論:これは論理的誤りです。この仮説が正しいためには、これまでテストされたすべての分子が仮説に従う必要はありません。マイヤー-オーバートン仮説に従わないことが知られている 10 ～ 20 未満の関連化合物の存在は、オーバートン-マイヤー仮説に従う数百、あるいは数千の化学的に多様な化合物を否定するものではありません。マイヤー-オーバートン仮説の根底にあるメカニズムとは無関係な理由で例外が存在する場合があります。

実験的研究により、エタノールを含む全身麻酔薬は、天然および人工の膜の強力な流動化剤であることが示されています。しかし、臨床濃度の全身麻酔薬の存在下での膜の密度と流動性の変化は非常に小さいため、比較的小さな温度上昇（約1℃）で麻酔を引き起こさずにそれらを模倣することができます。^[70]約1℃の体温の変化は生理学的範囲内であり、それ自体が意識喪失を引き起こすのに十分ではないことは明らかです。したがって、膜は大量の麻酔薬によってのみ流動化しますが、麻酔薬の濃度が低く、薬理学的に関連する程度に制限されている場合、膜の流動性に変化はありません。

反論：初期の研究では、バルク脂質膜の流動性のみが考慮されていました。最近の研究では、秩序だったナノスコピック脂質ドメインでは、数度の温度変化が起こる可能性があることが示されています。^{[71]さらに、流動性は}脂肪酸デサチュラーゼによって積極的に制御されています。そして最後に、麻酔薬とパルミトイル化タンパク質の競合は、温度とは無関係に、秩序だった脂質の増加にもかかわらず発生します。^[29]

マイヤー・オーバートン相関によれば、あらゆる全身麻酔薬（例えばn-アルコールやアルカン）の同族系列では、鎖長が長くなると脂溶性が増し、それに応じて麻酔効力も増加するはずである。しかし、ある鎖長を超えると麻酔効果は消失する。n-アルコールの場合、このカットオフは炭素鎖長が約13のときに起こり^[72]、n-アルカンの場合は種によって鎖長が6から10のときに起こる^{[73] 。}

全身麻酔薬が脂質二重層に分配され、それを乱すことでイオンチャネルを破壊するのであれば、脂質二重層におけるそれらの溶解度にもカットオフ効果が現れると予想される。しかし、アルコールの脂質二重層への分配では、n-デカノールからn-ペンタデカノールまでの長鎖アルコールのカットオフは現れない。鎖長と脂質二重層/緩衝液分配係数Kの対数のプロットは直線であり、メチレン基が1つ増えるごとにギブス自由エネルギーが-3.63 kJ/mol変化する。

カットオフ効果は、麻酔薬が膜脂質全体に作用するのではなく、タンパク質内の明確に定義された体積の疎水性ポケットに直接結合することで効果を発揮するという証拠として最初に解釈されました。アルキル鎖が長くなるにつれて、麻酔薬はより多くの疎水性ポケットを満たし、より大きな親和性で結合します。分子が疎水性ポケットに完全に収まらないほど大きい場合、結合親和性は鎖の長さの増加とともに増加しなくなります。したがって、カットオフ長での n-アルカノール鎖の体積は、結合部位の体積の推定値を提供します。この反論は、麻酔効果のタンパク質仮説の基礎となりました (以下を参照)。

しかし、カットオフ効果は依然として脂質仮説の枠組みで説明できる。^{[31] [74]}短鎖アルカノール（A）では、鎖のセグメントは（コンフォメーションエントロピーの観点から）かなり硬く、水性界面領域（「ブイ」）に繋がれたヒドロキシル基に非常に近い。その結果、これらのセグメントは、二重層内部から界面に向かって横方向の応力を効率的に再分配する。長鎖アルカノール（B）では、炭化水素鎖セグメントはヒドロキシル基から遠くに位置しており、短鎖アルカノールよりも柔軟である。炭化水素鎖の長さが長くなるにつれて圧力再分配の効率は低下し、ある時点で麻酔効力が失われる。2つの隣接するヒドロキシル基間の鎖長がカットオフよりも短い場合、ポリアルカノール（C）は短鎖1-アルカノールと同様の麻酔効果を持つと提案された。^[75]この考えは、ポリヒドロキシアルカン1,6,11,16-ヘキサデカンテトラオールと2,7,12,17-オクタデカンテトラオールが当初提案された通り顕著な麻酔効力を示したことから、実験的証拠によって裏付けられた。^[74]

反論：この議論は、すべての麻酔薬が膜に対して同じように作用すると仮定している。1つまたは2つの分子クラスが膜を介さないメカニズムを介して作用する可能性は十分にある。例えば、アルコールは酵素によるトランスホスファチジル化反応を介して脂質膜に組み込まれることが示された。^[76]エタノール代謝物は麻酔チャネルに結合し、それを阻害した。そして、このメカニズムは麻酔の単一メカニズムと矛盾するかもしれないが、膜を介したメカニズムを排除するものではない。