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骨線維性嚢胞性骨炎（/ ˌ ɒ s t i ˈ aɪ t ɪ s f aɪ ˈ b r oʊ s ə ˈ s ɪ s t ɪ k ə / OSS -tee- EYE -tis fy- BROH -sə SIS -tik-ə）は、骨量の減少、石灰化した支持構造が線維組織に置き換わることによる骨の弱化（骨梁周囲線維症）、および骨内および骨の周囲に嚢胞状の褐色の腫瘍が形成されることを引き起こす骨格疾患です。線維性骨炎（OFC）は、線維性骨炎、線維性骨異栄養症、フォン・レックリングハウゼン病（フォン・レックリングハウゼン病、神経線維腫症I型とは混同しないように）とも呼ばれ、副甲状腺機能亢進症、すなわち副甲状腺の過剰な活動による副甲状腺ホルモンの過剰分泌によって引き起こされます。この過剰分泌は、骨を分解する細胞である破骨細胞の活動を刺激し、破骨細胞性骨吸収と呼ばれるプロセスを引き起こします。副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺腺腫、遺伝的要因、副甲状腺癌、または腎性骨異栄養症によって引き起こされる可能性があります。破骨細胞性骨吸収は、カルシウムを含むミネラルを骨から血流中に放出し、血中カルシウム濃度の上昇と骨を弱める構造変化の両方を引き起こします。この病気の症状は、骨の軟化と血液中のカルシウム過剰の両方によって引き起こされるもので、骨折、腎結石、吐き気、骨の虫食い状の外観、食欲不振、体重減少などが含まれます。
19世紀に初めて記述されたOFCは、現在では血液検査、X線検査、組織採取の組み合わせによって検出されます。1950年以前は、米国で副甲状腺機能亢進症と診断された人の約半数がOFCに進行していましたが、早期発見技術と治療法の改善により、先進国におけるOFCの症例はますます稀になっています。治療が必要な場合、通常はOFCの長期治療を開始する前に、根本的な副甲状腺機能亢進症に対処する必要があります。治療内容は、原因と重症度に応じて、水分補給や運動から外科的介入まで多岐にわたります。
線維性骨炎嚢胞症は、進行した副甲状腺機能亢進症の典型的な骨格症状として定義されます。世界保健機関によって確立されたICD-10分類システムでは、OFCはカテゴリーE21.0、原発性副甲状腺機能亢進症に分類されます。[ 1 ]
OFCの主な症状は、骨の痛みや圧痛、骨折、骨の湾曲などの骨格変形です。基礎疾患である副甲状腺機能亢進症は、腎結石、吐き気、便秘、疲労、脱力感を引き起こす可能性があります。X線検査では、骨が薄くなっていること、骨折、湾曲、嚢胞が認められることがあります。骨折は腕、脚、脊椎に最も多く発生します。[ 2 ] [ 3 ]
上記の症状に加えて、体重減少、食欲不振、嘔吐、多尿、多飲がみられる場合は、OFCが副甲状腺癌の結果である可能性が示唆される。[ 4 ]副甲状腺癌は、副甲状腺のまれな癌であり、OFCで一般的にみられる高血清カルシウム値と比較しても、通常よりも高い血清カルシウム値によって示される。症状もより重篤な場合が多い。[ 5 ]一般的に、触知可能な頸部腫瘤の存在も癌の兆候であり、患者の約50%にみられるが、他の原因によるOFC患者ではほとんどみられない。[ 6 ]
線維性骨炎は、副甲状腺機能亢進症、つまり副甲状腺の過活動が制御されないまま放置された結果、副甲状腺ホルモン（PTH）が過剰に産生されることで発症します。PTHは、骨から血液中にカルシウムを放出し、腎臓でカルシウムを再吸収します。したがって、副甲状腺機能亢進症における過剰なPTHは、血中カルシウム濃度の上昇、すなわち高カルシウム血症を引き起こします。[ 7 ] OFCを引き起こす原発性副甲状腺機能亢進症の主な原因は4つあります。
副甲状腺機能亢進症の症例の大部分は、良性ではあるが代謝活性のある副甲状腺腺腫の偶発的な形成によるものである。これらの症例は、記録されている副甲状腺機能亢進症の全症例の約80～85％を占める。[ 8 ]
記録されている副甲状腺機能亢進症の症例の約 10 分の 1 は遺伝的要因によるものです。家族性副甲状腺機能亢進症、多発性内分泌腫瘍症 1 型(MEN 1 型)、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群などの疾患は、放置すると OFC を引き起こす可能性があります。[ 8 ] MEN 1 型は常染色体優性疾患であり、最も一般的な遺伝性副甲状腺機能亢進症の形態で、遺伝性 OFC 症例の約 95% に影響を及ぼし、他の形態よりも若い患者に影響を与える傾向があります。副甲状腺機能亢進症につながる可能性のある主な変異は、一般的に副甲状腺ホルモン受容体、G タンパク質、またはアデニル酸シクラーゼに関係しています。[ 9 ] [ 10 ]特定の遺伝子変異は、副甲状腺癌の発生率の上昇と関連付けられており、特にパラフィブロミンタンパク質をコードするHRPT2 遺伝子の変異が挙げられます。 [ 11 ]
副甲状腺癌（副甲状腺の癌）はOFCの最もまれな原因であり、副甲状腺機能亢進症の全症例の約0.5%を占める。副甲状腺癌によるOFCの発症は診断が難しい。[ 8 ]
OFCは、末期腎不全（ESRD）の骨格合併症を指す用語である腎性骨異栄養症の一般的な症状です。OFCはESRD患者の約50%に発生します。 [ 12 ] ESRDは、骨へのカルシウム吸収を助けるビタミンDの一種であるカルシトリオールを腎臓が産生できなくなったときに発生します。カルシトリオールレベルが低下すると、副甲状腺ホルモンレベルが上昇し、カルシウムの貯蔵が停止し、代わりに骨からのカルシウムの除去が引き起こされます。[ 13 ]腎性骨異栄養症の概念は現在、より広範な用語である慢性腎臓病-ミネラルおよび骨代謝異常（CKD-MBD）に含まれています。[ 14 ]
OFCは、水道水にフッ素が添加された初期のコミュニティフッ素添加時にリスクが高まることが注目されました。実際、透析中に死亡率が恐ろしいほど劇的だったケースもあり、透析中の水中のフッ素が健康被害をもたらすという事実にすぐに注目が集まりました。現代の透析では、OFCを含む骨疾患を最小限に抑えるために、水のフッ素除去に細心の注意を払っています。2006年の米国国立研究評議会は、腎臓病患者は、骨に現れるフッ素曝露による悪影響に特に敏感なサブグループであることを確認しました。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
ファンコニ症候群：アミノ酸、リン酸、グルコース、重炭酸塩、カリウム塩の減少。
OFCの骨への影響は、疾患の期間と産生される副甲状腺ホルモン（PTH）のレベルに大きく依存します。[ 18 ] PTHは、血液中の恒常的なカルシウム濃度 を維持する役割を担っています。PTHは、骨の分解と維持に関与する破骨細胞と骨細胞に存在する副甲状腺ホルモン関連タンパク質受容体を活性化します。副甲状腺に影響を与える異常はPTHの過剰を引き起こし、その結果、破骨細胞と骨細胞の活動と頻度が増加します。[ 19 ] PTHレベルの上昇は、古い骨の溶解による貯蔵カルシウムの放出と、新しい骨の産生の停止による血清カルシウムの保持を引き起こします。[ 20 ] [ 21 ]
一般的に、最初に影響を受ける骨は指、顔面骨、肋骨、骨盤です。[ 22 ] [ 23 ] 幅よりも長い長骨も、最初に影響を受ける骨の一つです。 [ 23 ]病気が進行すると、どの骨も影響を受ける可能性があります。[ 18 ]
OFCはさまざまな手法を用いて診断されることがあります。OFC患者の筋肉は影響を受けていないように見える場合もあれば、「肥大」しているように見える場合もあります。副甲状腺機能亢進症の発症時に筋肉症状が現れた場合、一般的には筋肉の収縮と弛緩が緩慢になります。[ 24 ]気管偏位（気管が首の正中線からずれる状態）は、OFCの他の既知の症状と併せて、副甲状腺癌の診断につながる可能性があります。[ 23 ]
OFC患者の血液検査では、一般的にカルシウム値が高い（正常値は8.5～10.2 mg/dLの範囲と考えられている[ 25 ]） 、副甲状腺ホルモン値が高い（正常上限値は65 pg/mLであるのに対し、一般的に250 pg/mLを超える[ 26 ]）、[ 27 ]、アルカリホスファターゼ値が高い（正常範囲は20～140 IU /Lである[ 28 ]）。
X線検査もこの疾患の診断に用いられることがある。通常、これらのX線検査では、骨が非常に薄くなり、しばしば湾曲したり骨折したりしている様子が映し出される。しかし、このような症状は、骨減少症や骨粗鬆症などの他の骨疾患にも関連している。[ 29 ]一般的に、X線検査で最初に症状が現れる骨は指である。[ 22 ]さらに、褐色の腫瘍、特に顔面骨に現れた腫瘍は、癌と誤診されることがある。[ 29 ]レントゲン写真では骨吸収がはっきりと示され、頭蓋骨のX線写真では、「すりガラス」または「塩コショウ」と表現される画像が映し出されることがある。[ 30 ] [ 31 ]歯科X線写真も異常を示すことがある。[ 2 ]
嚢胞は破骨細胞や時には血液色素で裏打ちされていることがあり、それが「褐色腫瘍」という概念につながっています。このような嚢胞は、セスタミビなどの特定のトレーサーと組み合わせた核医学画像診断で特定できます。[ 3 ]筋変性や反射の欠如の特定は、深部腱反射の臨床検査、またはフォトモトグラム（アキレス腱反射検査）によって行うことができます。[ 24 ] [ 32 ]
細針吸引生検（FNA）は、X線検査やその他のスキャンで骨病変が発見された場合に、その病変の生検 に使用できます。このような検査は診断に不可欠であり、不必要な治療や侵襲的な手術を回避することもできます。 [ 33 ]一方、副甲状腺の腫瘍のFNA生検は、副甲状腺癌の診断には推奨されておらず、針が腫瘍を穿刺して癌細胞の播種や拡散につながる可能性があるため、実際には有害となる可能性があります。[ 34 ]
OFCによく関連する褐色の腫瘍は、破骨細胞と多くの点で同じ特徴を示します。[ 23 ] これらの細胞は特徴的に良性で、濃密な顆粒状の細胞質と、比較的細かいクロマチンを包む卵形の核を有しています。 核小体も平均より小さい傾向があります。[ 18 ]
OFCの医学的管理は、一般的にアルファカルシドールまたはカルシトリオールを静脈内投与するビタミンD治療から成ります。研究によると、末期腎疾患または原発性副甲状腺機能亢進症によって引き起こされるOFCの場合、この方法は基礎にある副甲状腺機能亢進症の治療だけでなく、褐色腫瘍やその他のOFCの症状の退縮にも効果があることが示されています。[ 36 ]
OFCの特に重症な症例では、副甲状腺切除術、すなわち副甲状腺の完全切除が治療の選択肢となる。副甲状腺切除術は、骨吸収の逆転と褐色腫瘍の完全な退縮をもたらすことが示されている。[ 36 ]副甲状腺癌が存在する場合、腫瘍を切除する手術は、OFCの症状だけでなく、副甲状腺機能亢進症の退縮にもつながる。[ 37 ]
骨移植は、 OFCによって引き起こされた病変を埋めるのに効果的であることが証明されています。ある報告によると、OFCによって引き起こされた空洞を移植骨で埋めた11例のうち8例で、病変が治癒し、移植骨が元の骨と迅速かつシームレスに融合したことが示されています。[ 38 ]
副甲状腺切除術を受けたほぼ全員が、数週間以内に骨密度の増加と骨格の修復を経験します。さらに、副甲状腺切除術を受けたOFC患者は、6か月以内に褐色腫瘍の退縮を示し始めます。[ 39 ] [ 40 ] 副甲状腺切除術後には、低カルシウム血症がよく見られます。これは、長期にわたる高カルシウム血症による副甲状腺の抑制と、新しい骨の石灰化におけるカルシウムとリン酸の必要性の組み合わせによるものです。[ 41 ]
転移性副甲状腺癌によるOFC様腫瘍の手術を受けた患者の30％に局所的な症状の再発が見られる。手術後の生存率は約7年であるのに対し、手術を受けない患者の生存率は約5年である。[ 23 ]
線維性骨炎嚢胞症は長い間まれな疾患でした。[ 42 ]現在では、原発性副甲状腺機能亢進症と診断された人のわずか2%にしか見られず、この疾患の症例の90%を占めています。[ 23 ]原発性副甲状腺機能亢進症は糖尿病患者では3倍多く見られます。[ 43 ]
1999年の米国における副甲状腺機能亢進症の入院率は10万人あたり8.0人でした。[ 44 ]この疾患は明らかに若年層に発症する傾向があり、典型的には40歳未満で発症します。1922年の研究では、症例の70%が20歳未満で、85%が35歳未満で症状を示すと報告されています。[ 45 ]原発性副甲状腺機能亢進症は、OFCと同様に、アジア諸国でより一般的です。[ 22 ] 1950年代に副甲状腺機能亢進症の治療が改善される前は、副甲状腺機能亢進症と診断された人の半数がOFCに進行しました。[ 2 ]
原発性副甲状腺機能亢進症が未治療のまま放置されると、OFCの発生率も上昇します。インドなどの発展途上国では、疾患の発生率や症例報告は、過去数十年に先進国で発表されたものとよく似ています。[ 46 ] [ 47 ]
残りの 10% の症例は主に原発性過形成、つまり細胞数の増加によって引き起こされます。副甲状腺癌は全症例の 1% 未満を占め、[ 23 ] 50 歳前後の個人に最も多く発生し (原発性副甲状腺機能亢進症の結果としての OFC とは対照的)、性別による偏りはありません。[ 23 ]遺伝的要因によって引き起こされる副甲状腺機能亢進症の約 95% は MEN タイプ 1 に起因します。この変異は若い個人にも影響を与える傾向があります。[ 8 ]
この病態は、1864年にゲルハルト・エンゲル、1890年にフリードリヒ・ダニエル・フォン・レックリングハウゼンによって初めて記述されたが、1783年に亡くなったウィリアム・ハンターがこの病気の最初の例を発見したとされている。[ 48 ] [ 49 ]「フォン・レックリングハウゼン病」（「骨の」という修飾語なし）は、現在では神経線維腫症と呼ばれる全く無関係の疾患である。[ 7 ] 1884年、デイヴィス・コリーはロンドン病理学会で、副甲状腺機能亢進症が下顎骨の褐色腫瘍として現れること、およびその腫瘍の組織学的構成を詳述した発表を行った。[ 50 ]
副甲状腺の発見とその後の記述はイヴァル・サンドストロムによるものとされているが、彼の出版物『ヒトおよびいくつかの哺乳類における新しい腺について―副甲状腺』はほとんど注目されなかった。 グスタフ・レチウスとユージン・グレイが彼の研究を補完し、後者は副甲状腺の機能の発見者として知られている。[ 50 ] この研究は、1925年にフェリックス・マンデルによる副甲状腺腫瘍の最初の外科的切除で結実した。進行したOFCの男性の甲状腺動脈から2.5 × 1.5インチ（64 × 38mm ）の腫瘍が摘出された。患者の症状は消失したが、約6年後に腎結石 が原因で再発した。腎結石は患者の死後に初めて診断された。1932年、腎結石を原因とするOFCの女性患者の血液検査で、極めて高い血中カルシウム濃度が明らかになった。フラー・オールブライト医師は、首に大きな腫瘍があり、腎結石もあったその女性を診断し治療した。[ 7 ]
褐色腫瘍（OFCと関連している）について記述した最初の文献は1953年に発表されたが、1953年以前の臨床報告では、この疾患と腫瘍との相関関係が発表以前に指摘されていた。[ 51 ]
1960年代から70年代にかけて多チャンネル自動分析装置が登場したことで、原発性副甲状腺機能亢進症の早期診断が増加しました。この増加により、疾患の長期化が急激に減少し、副甲状腺機能亢進症の早期発見によりOFCの症例数が減少しました。[ 52 ]この発明以前は、原発性副甲状腺機能亢進症の診断は、OFCなどの重篤な症状が現れるまで一般的に遅れていました。[ 53 ]
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