カルシトニン遺伝子関連ペプチド

カルシトニン関連ポリペプチドα
カルシトニン受容体に結合したヒトカルシトニン（黒）。PDB : 7TYO
識別子
シンボル	カルカ
代替記号	カルク1
NCBI遺伝子	796
HGNC	1437
オミム	114130
参照シーケンス	NM_001741
ユニプロット	P06881
その他のデータ
軌跡	11 章 p15.2{{{LocusSupplementaryData}}}
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カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は、カルシトニン、アミリン、アドレノメデュリン、アドレノメデュリン2（インターメジン）、カルシトニン受容体刺激ペプチドからなるカルシトニンファミリーペプチドの一員である。カルシトニンは主に甲状腺C細胞によって産生され、CGRPは神経系に分泌され、蓄積される。^[1]このペプチドは、ヒトでは、CGRPアルファ（α-CGRPまたはCGRP I）とCGRPベータ（β-CGRPまたはCGRP II）の2つの形式で存在する。^[2] α-CGRPは37アミノ酸の神経ペプチドであり、 11番染色体にあるカルシトニン/CGRP遺伝子の選択的スプライシング^[3]によって形成されます。β-CGRPはあまり研究されていません。ヒトでは、β-CGRPはα-CGRPと3つのアミノ酸が異なり、別の近くの遺伝子にコードされています。^[4] CGRPファミリーには、カルシトニン（CT）、アドレノメデュリン（AM）、アミリン（AMY）が含まれます。^[5]

CGRPは末梢ニューロンと中枢ニューロンの両方で産生される。^[6] CGRPは強力なペプチド血管拡張薬であり、痛覚伝達に機能することができる。^{[7] [8]}脊髄では、CGRPの機能と発現は合成場所によって異なる可能性がある。CGRPは脊髄前角で合成される場合、主に運動ニューロンの細胞体に由来し、損傷後の神経組織の再生に寄与する可能性がある。逆に、CGRPは脊髄後角で合成される場合、背根神経節に由来し、疼痛伝達に関連している可能性がある。^{[9]三叉神経血管系では、}三叉神経節の細胞体がCGRPの主な供給源である。CGRPは、心血管系の恒常性と痛覚に役割を果たしていると考えられている。心臓では、CGRPは心拍数を増加させる変時薬として作用する。 ^{[10] : 202}これらの特性以外にも、CGRPは自律神経系を調節し、摂取において役割を果たすことが知られています。^{[10] : 201–204}

CGRP は、自律神経系などの他の領域での広範な作用と比較して、カルシウム恒常性に対する影響は中程度です。

神経ペプチドとして、CGRPは食欲抑制剤として作用し、胃酸分泌に寄与します。 [ ^10]また、体温恒常性維持に機能し、心拍数を増加させ、傍分泌的に下垂体ホルモンの放出に役割を果たします。^[10]これらの特性のため、CGRPはホルモンよりも神経伝達物質として機能すると言われています。^[10]

CGRPはヒト幹細胞動員に役割を果たしている。^[11]過去5年間に実施された調査では、CGRPによる治療により骨髄細胞外液中のCGRPレベルが大幅に上昇し、G-CSFによって動員されたHSCの数が大幅に増加した。^[12] 同じ研究グループによるさまざまな実験の結果から、G-CSF誘発性HSC動員は、痛覚受容器由来の神経ペプチドCGRPによって制御されているという結論に至った。このペプチドは、RAMP1経路を介してHSC動員に影響を及ぼします。^[12]

CGRPは、カルシトニン受容体様受容体（CALCRL ）と呼ばれるGタンパク質共役受容体と受容体活性修飾タンパク質（RAMP1 ）で構成されるヘテロ多量体受容体を介してその効果を媒介します。^[13] CGRP受容体は体全体に見られるため、このタンパク質はすべての主要なシステム（呼吸器系、内分泌系、胃腸系、免疫系、心血管系など）のさまざまな生理機能を調節する可能性があります。^[14]細胞外ループ番号2は、リガンド誘導活性化に不可欠であり、R274 / Y278 / D280 / W283が重要な相互作用をします。^[15]

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）遺伝子の調節は、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路^[16] 、TNFα ^[17]、iNOS ^[18]などのサイトカインの発現によって部分的に制御されています。

スマトリプタンなどの5HT1受容体作動薬は細胞内カルシウムを増加させ、CGRPプロモーター活性を低下させる。^[16]

CGRP受容体は有髄A線維軸索に存在し、受容体のリガンド特異性と機能に必要です。CGRP受容体には、受容体活性修飾タンパク質1（RAMP1）、カルシトニン様受容体（CLR）、受容体構成タンパク質（RCP）の3つのサブユニットがあります。^[19]複雑な中心受容体は、CGRPとアドレノメデュリン（AM受容体）に必要なGタンパク質共役受容体カルシトニン受容体様受容体（CALCRL）です。CGRPが機能するためには、CALCRLはCGRPのリガンド結合ドメインが位置するRAMP1と一致しなければなりません。また、CALCRL-RAMP1と会合してシグナル伝達を形成する2つの細胞質タンパク質も含まれています。CALCRLには、アデニル酸シクラーゼとcAMP依存性シグナル伝達経路を活性化するGαサブユニットが含まれています。受容体を介した伝達により細胞内のcAMPが増加し、タンパク質キナーゼAが活性化され、カリウム感受性ATPチャネル（KATPチャネル）、細胞外シグナル関連キナーゼ、cAMP応答性エレメント結合タンパク質（CREB）などの転写因子を含む複数の標的のリン酸化が起こります。神経血管領域の平滑筋では、CGRP活性化によるcAMPの上昇により血管が拡張します。CGRPへの慢性的な曝露はリソソームの分解を引き起こします。^[20]

CGRPレベルの上昇は、片頭痛や顎関節症の患者だけでなく、心不全、高血圧、敗血症などのさまざまな疾患でも報告されています。 ^{[21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]}

CGRP が高血圧症および高血圧症に関連する心血管疾患の発症を予防する上で有益である可能性を示唆する証拠が増えています。 ^[2]カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) による予防療法は、出産年齢の女性に未知の生殖能力の影響を及ぼす可能性があります。これは特に懸念される問題であり、女性 (16.6%) は男性 (7.5%) よりも遺伝的に片頭痛にかかりやすい傾向があります。^[28]

前臨床的証拠によると、片頭痛の間、三叉神経節の活性化された一次感覚ニューロン（髄膜痛覚受容器）が、髄膜内にある末梢に投射する神経終末からCGRPを放出することが示唆されている。^{[29] [27]}このCGRPは次に、髄膜血管の周囲にあるCGRP受容体に結合して活性化し、血管拡張、肥満細胞の脱顆粒、および血漿の血管外漏出を引き起こす。^{[14] [29] [30] [31]}ヒトの観察により、片頭痛の病態生理におけるCGRPの役割がさらに示唆されている。ヒトの三叉血管系の一次感覚ニューロンが活性化されると、CGRPが放出される可能性がある。一部の片頭痛発作中、唾液と外頸静脈から採取した血漿の両方でCGRPの濃度が上昇することが確認されている。^{[14] [29] [30] [31]}さらに、α-CGRPの静脈内投与は、片頭痛を起こしやすい人に頭痛を誘発する可能性があります。^{[32] [27]}

現在、CGRP自体またはその受容体に対する抗体を含む新薬が市場に出回っています。これらはモノクローナル抗体（MAB）と呼ばれ、血液脳関門を通過しない大きな分子です。^[33]これらは通常、肝臓で代謝されず、より一般的な低分子薬の代謝に直接影響を与えることはほとんどありません。^[34]また、体内での半減期が比較的長い傾向がありますが、消化管からの吸収が非常に悪いため、非経口（できれば注射）で投与する必要があります。^[35]これらは、前兆の有無にかかわらず片頭痛、および断続性および慢性の群発頭痛を経験する人々に有効であることが証明されています。これらは、もともと片頭痛患者向けに設計され承認された予防薬の最初のクラスです。^[27]モノクローナル抗体とは、すべての抗体が同じ遺伝物質から作られていることを意味しますが、異なるMABは、ハムスター卵巣細胞、酵母細胞、またはヒト化細胞培養など、異なるソースから得られる場合があります。抗体はすべて同じになるように繰り返し作られるため、製造ラインが難しく、比較的高価になります。抗体は、他のタンパク質の非常に特定の部分、またはタンパク質が受容体に結合するはずの部位に対抗または干渉するタンパク質です。最も一般的には、感染症を予防または撃退するために使用されると考えられています。^[36]

FDAが最初に承認したのは、製薬会社アムジェンとノバルティスが製造するエレヌマブ（商品名アイモビグ）です。CGRP受容体と相互作用します。70または140mgを毎月1回注射します。副作用はほとんど報告されておらず（ほとんどは注射部位の反応に関連）、患者の片頭痛が大幅に軽減されました。^{[37] [38]}

FDA が承認した 2 番目の薬は、テバ製薬会社が製造するフレマネズマブ(商品名アジョビ) です。この薬は、片頭痛発作に関連する CGRP タンパク質と相互作用します。毎月または 3 か月ごとに投与できるため、ユーザーに選択肢が与えられます。試験では、反応があった人の片頭痛日数が 50% 以上減少したことが示されています。試験中に重大な副作用はほとんどなく、ほとんどが注射部位の反応に関連していました。^{[39] [40]}

FDAが承認した3番目の薬は、イーライリリー社が製造するガルカネズマブ（商品名エムガリティ）です。この薬は、片頭痛発作に関連するCGRPタンパク質と相互作用します。最初の1ヶ月は2倍の量を投与し、その後は1ヶ月に1回注射します。主な副作用は注射部位反応です。^{[41] [42]}

ウブロゲパント（Ubrelvy）は、2020年2月にFDAによって承認された、アラガン社が製造する経口薬です。

同じく2020年2月にFDAの承認を受けたエプチネズマブ（Vyepti）は、ルンドベック社が製造する静脈内片頭痛予防薬です。

2021年9月、FDAは慢性片頭痛の予防に承認された初の経口CGRP受容体拮抗薬であるQulipta （アトゲパント）を承認した。 ^[43]

植物性カンナビノイドのデルタ-9テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）とその酸化副産物カンナビノール（CBN）は、カプサイシン感受性血管周囲感覚神経からCB1およびCB2 カンナビノイド受容体に依存しないカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を誘導することが分かっています。これは他の向精神性カンナビノイドではできない作用です。^{[44] [45]}

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるカルシトニン + 遺伝子関連 + ペプチド