神経管

微小管と同様に、神経管はα-チューブリンとβ-チューブリンという密接に関連した球状タンパク質のタンパク質ポリマーで構成されています。これらは結合してチューブリンと呼ばれる二量体を形成します。神経管は一般的に、チューブリン二量体から重合した13本のプロトフィラメントによって組み立てられます。チューブリン二量体は1つのα-チューブリンと1つのβ-チューブリンから構成されるため、神経管の一方の端はα-チューブリンが露出し、もう一方の端はβ-チューブリンが露出します。これらの2つの端が神経管の極性、すなわちプラス（+）端とマイナス（-）端に寄与します。β-チューブリンサブユニットはプラス（+）端に露出しています。2つの端は成長速度が異なり、プラス（+）端は成長の速い端であり、マイナス（-）端は成長の遅い端です。両端にはチューブリン二量体の重合と脱重合の速度があり、正味の重合によってチューブリンが組み立てられ、それによって神経管の長さが決まります。^{[ 4 ]}

神経管の成長は動的不安定性によって制御されている。^{[ 7 ]}成長と急速な収縮の明確な段階によって特徴づけられる。成長から急速な収縮への移行は「カタストロフィー」と呼ばれ、その逆は「レスキュー」と呼ばれる。

ニューロンは極性のある神経管ネットワークを持っています。^{[ 8 ]} ほとんどのニューロンの軸索には、プラス（+）端が軸索終末に向かって一様に向き、マイナス（-）端が細胞体に向かっている神経管が含まれており、これは他の細胞タイプの微小管の一般的な向きと同様です。一方、樹状突起には混合極性の神経管が含まれています。その半分はプラス（+）端を樹状突起の先端に向け、残りの半分は細胞体に向かっており、有糸分裂紡錘体の逆平行微小管配列を彷彿とさせます。

極性を持つ神経管ネットワークは、軸索や樹状突起への選択的な貨物輸送の基盤を形成する。^{[ 9 ]}例えば、軸索神経管の均一な配向を維持する上で重要なモータータンパク質であるダイニンに突然変異が生じると、軸索内の神経管の極性が混在するようになる。[ 10 ]^{その結果、}樹状突起タンパク質が誤って軸索に輸送される。^{[ 11 ]}

極性を持たないニューロンの場合、神経突起は80％の神経管からなり、プラス（+）端が末端に向いている。

貨物は速い速度または遅い速度で輸送されます。速い軸索輸送の速度は 1 日あたり 50 ～ 500 mm ですが、遅い軸索輸送は 金魚では 1 日あたり 0.4 mm、 哺乳類の神経では 1 日あたり 1 ～ 10 mm であることがわかりました。不溶性タンパク質の輸送が速い移動に寄与し、遅い輸送では最大 40 ～ 50% の可溶性タンパク質が輸送されます。^{[ 12 ]}輸送速度は、輸送される貨物の種類によって異なります。ニューロンの生存に重要なタンパク質ファミリーであるニューロトロフィンや、ミトコンドリアやエンドソームなどの細胞小器官は、速い速度で輸送されます。対照的に、チューブリンや神経フィラメントサブユニットなどの構造タンパク質は、より低い速度で輸送されます。脊髄から足に輸送されるタンパク質は、旅を完了するのに最大 1 年かかることがあります。^{[ 13 ]}

順行性輸送とは、マイナス（－）端からプラス（＋）端への物質輸送を指し、逆行性輸送とは、その逆方向への物質輸送を指します。順行性輸送は、細胞体からニューロンの周辺部への輸送であることが多いのに対し、逆行性輸送は、細胞小器官や小胞を軸索終末から細胞体へと運びます。

順行性輸送は、モータータンパク質の一種であるキネシンによって制御されます。キネシンは、足のように連携して働く2つのヘッドドメインを持っています。1つが神経管に結合し、次に、前者が解離している間に、もう1つが結合します。ATPの結合は、キネシンの神経管への親和性を高めます。ATPが1つのヘッドドメインに結合すると、ヘッドドメインに構造変化が誘発され、神経管に強く結合します。次に、別のATPが別のヘッドドメインに結合し、前のATPは加水分解されてヘッドドメインは解離します。このプロセスはサイクルとして繰り返され、キネシンは、運搬する細胞小器官や小胞カーゴとともに神経管に沿って移動します。^{[ 14 ]}

逆行輸送は、同じくモータータンパク質の一種であるダイニンによって制御される。ダイニンはキネシンと構造および輸送機構が類似しており、ニューロンの末梢から細胞体へと物質を輸送する。

アルツハイマー病では、タウタンパク質の過剰リン酸化により、タウが神経管から解離し、タウがミスフォールディングを起こします。ミスフォールディングしたタウが凝集して不溶性の神経原線維変化を形成し、これはアルツハイマー病の特徴的な所見です。^{[ 21 ]}この病理学的変化はタウオパチーと呼ばれます。タウが解離すると、神経管は微小管切断タンパク質によって崩壊しやすくなります。^{[ 22 ]}その結果、軸索輸送や神経伝達などのニューロンの重要なプロセスが阻害され、神経変性の基礎が形成されます。^{[ 23 ]}神経管の崩壊は、軸索と樹状突起で異なるメカニズムで起こると考えられています。

タウの分離は、カタニンによる過剰な切断を可能にすることで神経管を不安定化させ、神経管の崩壊を引き起こします。軸索における神経管の崩壊は、mRNAおよびシグナル伝達分子の軸索終末への輸送を阻害します。^{[ 22 ]}樹状突起に関しては、異常なタウの樹状突起への侵入が樹状突起TTLL6 （チューブリンポリグルタミラーゼTTLL6）レベルの上昇を引き起こし、樹状突起の神経管のポリグルタミン化状態を上昇させるという新たな証拠があります。 ^{[ 22 ]}スパスティンはポリグルタミン化された微小管に対して強い選択性を示すため、樹状突起の神経管はスパスティン誘導崩壊の影響を受けやすくなります。^{[ 22 ]}樹状突起と軸索における神経管ネットワークの喪失と神経原線維変化の形成は、細胞全体における重要な貨物の輸送障害を引き起こし、最終的にはアポトーシスにつながる可能性がある。^{[ 24 ]}

滑脳症は、大脳のひだ（脳回）と溝（脳溝）が失われ、脳の表面が滑らかに見えるまれな先天性疾患です。これは、神経細胞の移動の欠陥によって引き起こされます。^{[ 25 ]}分裂後の神経細胞が適切な位置に到達できないため、正常な6層の新皮質ではなく、無秩序で肥厚した4層の新皮質が形成されます。滑脳症の重症度は、脳のひだが完全に失われる（無脳回症）場合から、皮質のひだが全体的に減少する（厚脳回症）場合まで様々です。

神経管はニューロンの移動機構の中心である。滑脳症患者における神経移動の欠陥は、LIS1やDCXなどの神経管関連遺伝子の変異によって引き起こされる。^{[ 26 ]} LIS1は、神経管の崩壊を最小限に抑えることでニューロンの移動中に神経管を安定化させるアダプタータンパク質Lis1をコードしている。また、神経管に沿った核の移動に重要なモータータンパク質ダイニンも制御している。この作用によりニューロンの細胞体が前方に推進され、これはニューロンの移動に不可欠なステップである。 ^{[ 27 ]}さらに、LIS1の変異は、動物モデルにおいて軸索の均一なプラス端遠位極性を破壊し、樹状突起タンパク質の軸索への誤輸送を引き起こすことがわかっている。^{[ 11 ]}一方、DCXは、神経管の13プロトフィラメント構造を支えるだけでなく、Lis1と相互作用するタンパク質ダブルコルチンをコードしている。

化学療法誘発性末梢神経障害は、化学療法薬による神経管の動態の破壊によって引き起こされるニューロンの病理学的変化であり、四肢の痛み、しびれ、チクチク感、筋力低下として現れます。これは不可逆的な状態であり、化学療法患者の約3分の1に影響を及ぼします。^{[ 28 ]}チューブリン阻害剤は、有糸分裂中に染色体分離を担う有糸分裂紡錘体を形成する微小管の安定性と動態に影響を与えることにより、癌細胞の有糸分裂を阻害し、腫瘍の増殖を抑制します。

しかし、同じ薬剤はニューロンの神経管にも影響を与える。ビンブラスチンは遊離チューブリンに結合してその重合能力を低下させ、神経管の脱重合を促進する。一方、パクリタキセルは神経管のキャップに結合し、チューブリンに結合したGTPからGDPへの変換を阻害し、神経管の脱重合を促進する。パクリタキセルで処理したin vitroニューロンでは、神経管の極性パターンが乱れ、長期的なニューロン損傷を引き起こす可能性がある。さらに、神経管の過剰な安定化は、ニューロンにおける必須の細胞機能を果たす能力を妨げる。^{[ 29 ]}