神経工学

神経工学の主な目標の一つは、神経系の仕組みを理解することです。思考、感覚、運動に影響を与えるために身体が用いるメッセージは、脳組織を介して身体の他の部分に伝達される神経インパルスによって制御されます。ニューロンは神経系の基本的な機能単位であり、生存と生活の質に必要な高レベルおよび低レベルの機能を実行する信号を送信できる高度に特殊化された細胞です。ニューロンは、情報を処理し、その情報を他の細胞に伝達することを可能にする特別な電気化学的特性を持っています。

神経活動は、神経膜電位と、その膜に沿っておよび膜を横切って起こる変化に依存します。膜電位として知られる一定の電圧は、通常、神経細胞膜を横切る特定のイオンの一定濃度によって維持されます。この電圧の乱れや変動は、膜を横切る不均衡、つまり分極を引き起こします。膜が閾値電位を超えて脱分極すると、活動電位が発生します。これは、神経系の神経伝達として知られる信号伝達の主な源です。活動電位は、軸索膜を下および横切るイオン流の連鎖を引き起こし、他の細胞でさらに電気的変化を伝達できる有効な電圧スパイク列または「電気信号」を生成します。信号は、神経膜を横切る電荷の流れ、ひいては電圧レベルに影響を与える電気的、化学的、磁気的、光学的、およびその他の形態の刺激によって生成できます。^{[ 18 ]}

シナプス前およびシナプス後のニューロン活動は、脳ネットワークにおいて二重の機能を持つ振動を生成します。ニューロンの振動はスパイク入力の影響を受け、逆にスパイク出力のタイミングに影響を与えます。^{[ 19 ]}したがって、ニューロンは電磁場の発生源であると同時に受容者でもあります。この事実は、ニューロンが他のニューロンの振動と相互作用し、したがって、他の電磁場と相互作用することによって振動を変化させる可能性があることを意味します。電流と磁場の人工的な影響は、脳活動を変化させる可能性があります。^{[ 20 ] [ 21 ]}

神経工学の 2 番目の主要な目標は、複雑な神経系を理解し、相互作用するために使用できる技術ツールを開発することです。神経組織における細胞外電場電位とシナプス伝達を担う化学的、電気的、磁気的、光学的信号を研究および生成する方法は、研究者が神経系の活動を調節するのに役立ちます。神経系の活動の特性を理解するために、エンジニアは信号処理技術と計算モデリングを使用します。^{[ 22 ]}これらの信号を処理するには、神経エンジニアは神経膜を横切る電圧を対応する情報に変換する必要があります。このプロセスは神経デコーディングとして知られています。対応する神経コーディングの分野では、脳が思考、入力、出力を中枢パターン発生器 (CPG)、運動ベクトル、小脳内部モデル、体性感覚マップの形で符号化して、運動と感覚現象を理解する方法を研究します。神経科学の領域におけるこれらの信号のデコーディングは、ニューロンが伝達された電圧を理解するプロセスです。変換とは、ある形式の信号が解釈され、別の形式に変換されるメカニズムを指します。エンジニアはこれらの変換を数学的にモデル化しようとします。^{[ 22 ]}

神経信号を記録するには、電圧やカルシウム濃度など、さまざまな方法が用いられています。侵襲的な方法は、細胞内または細胞外に分けられます。細胞外の方法には、単一ニューロン記録、細胞外電場電位、アンペロメトリーなどがあります。最近では、多電極アレイを用いて信号を記録・模倣する手法も用いられています。細胞内の方法には、電極を用いた方法と光学的方法があります。電極を用いた方法には、鋭利な微小電極記録、パッチクランプ法、およびこれらの方法をナノスケールで応用したものなどがあります。光学的方法には、ニューロンを活性化または抑制できる光遺伝学的刺激、および膜電位の変化をモニターする光記録（通常はカルシウムまたは電圧イメージング）などがあります。^{[ 23 ]}

神経系は外部から非侵襲的に監視および影響を与えることが可能であり、これが神経調節という分野の基礎となっている（下記参照）。

神経力学は、神経生物学、生体力学、感覚と知覚、およびロボット工学の結合です。^{[ 24 ]}研究者は、高度な技術とモデルを使用して、神経組織の機械的特性と、組織が力と動きに耐え、生成する能力、および外傷負荷に対する脆弱性への影響を研究しています。^{[ 25 ]}この研究分野は、神経筋系と骨格系の間の情報変換を翻訳して、これらのシステムの動作と組織化を制御する機能と規則を開発することに焦点を当てています。^{[ 26 ]}神経回路の計算モデルを仮想物理世界に配置された動物の体のモデルに接続することで、神経力学をシミュレートできます。^{[ 24 ]}動物の動きの複雑さを理解するために、運動の運動学と動力学、運動プロセス中の運動と感覚フィードバックのプロセスとパターン、運動制御を担当する脳の回路とシナプス組織を含む生体力学の実験的分析がすべて現在研究されています。神経力学の研究は、生理学的健康問題の治療を改善することを目的としており、これには義肢設計の最適化、負傷後の運動機能回復、移動ロボットの設計と制御などが含まれる。

例えば、ジョージア工科大学のミシェル・ラプラカの研究室では、細胞培養の機械的伸張、平面細胞培養のせん断変形、および3D細胞含有マトリックスのせん断変形の研究に取り組んでいます。これらのプロセスを理解することで、特別に定義されたパラメータを用いた閉ループ条件下でこれらのシステムを特徴付けることができる機能モデルの開発が進められます。3Dハイドロゲルの構造を研究することで、研究者は神経細胞の機械的特性の新しいモデルを特定することができます。例えば、ラプラカらは、細胞培養において歪みが役割を果たす可能性があることを示す新しいモデルを開発しました。^{[ 27 ]}

医学における神経調節（神経療法とも呼ばれる）は、非侵襲的な医療機器技術を用いて、薬剤、電気信号、またはその他の形態のエネルギー刺激を投与することで神経系の活動を増強または抑制し、脳の領域が何らかの障害を受けたために低下した機能を回復させることで、疾患や損傷を治療することを目的としています。神経機能に影響を与えるために、さまざまなモダリティが一般的に使用されています。最も一般的なのは、外部から印加される電場と磁場です。^{[ 20 ] [ 21 ]}その他の領域はあまり一般的ではありませんが、光療法、光バイオモジュレーション、音響光子知的神経刺激（APIN）、振動音響療法やリズミカルな聴覚刺激を含む低周波音刺激などがあります。母子間の相互作用の一部も神経調節の領域に含まれる可能性があります。^{[ 15 ]} 2024年の科学文献のレビューでは、さまざまな非侵襲的神経調節技術の病因に関する仮説が特定されています。^{[ 28 ]}

この分野の研究者は、神経信号の理解の進歩と、脳内の閉ループスキームにおいて感度、生体適合性、生存率を高めてこれらの信号を伝達および分析する技術の進歩を結びつけるという課題に直面しており、それによって、さまざまな種類の神経損傷を持つ人々を治療するための新しい治療法や臨床応用が作られる可能性がある。^{[ 29 ]}神経調節デバイスは、パーキンソン病、ジストニア、振戦、トゥレット症候群、慢性疼痛、強迫性障害（OCD）、重度のうつ病、そして（最終的には）てんかんに関連する神経系の機能障害を改善するために適用されてきた。^{[ 29 ]}深部脳刺激は、神経組織を高周波で刺激して振戦を抑制するパーキンソン病などの運動障害の治療に特に効果的である（Lega et al. 2011）。神経調節療法は、脳の非常に特定の領域のみを治療対象とするため、様々な障害に対する治療法として魅力的である。これは、全身的な治療（薬物療法など）が体に副作用をもたらす可能性があるのとは対照的である。

ニューロモジュレーションとは、通常、体外の源から脳に影響を与えようとする試みを指します。しかし、この分野は、脳機能を刺激および記録できるマイクロ電極アレイなどの神経インプラントの分野と密接に関連しており、さらに改良されて、薬物やその他の刺激のための調整可能で応答性の高い送達デバイスになることを目指しています。^{[ 30 ]}これは、慢性または長期の疾患を治療する際の長期薬物療法の代替としてよく見られます。最も一般的なタイプは脊髄刺激であり、脊髄の背側柱に電流を流すと、硬膜外腔の膜を横切る活動電位が変化します。^{[ 31 ]}最初は、これはゲートコントロール理論と併用してのみ使用されていましたが、最近では、研究者によっていくつかの代替的な潜在的メカニズムが提案されています。このタイプの治療法は、痛みを治すのではなく、痛みを最小限に抑えることを目的としているため、他の選択肢を使い果たした慢性神経因性疼痛患者に最適です。また、この治療法は非常に侵襲性が高く、将来の医療処置に悪影響を及ぼすため、1～10段階のスケールで常に5を超える痛みを抱えている患者の治療にのみ使用されます。治療のバリエーションは波形のバリエーションにあり、チクチクする感覚を感じるか感じないかを選択できます。^{[ 32 ]}

神経工学とリハビリテーションは、神経科学と工学を応用して、神経の損傷や機能不全によって生じる問題に対する臨床的な解決策を見出すものです。神経再生に応用される工学は、末梢神経損傷の再生、脊髄損傷に対する脊髄組織の再生^{[ 33 ]}、網膜組織の再生など、特定の用途のためにニューロンの成長を促進する装置や材料の工学に焦点を当てています。遺伝子工学^{[ 34 ]}と組織工学は、脊髄が再生するための足場を開発する分野であり、神経学的問題の改善に役立ちます^{[ 35 ] 。}

神経系の修復や再生が不可能な場合、失われた機能を補うために神経補綴装置が使用されることがある。

神経画像技術は、神経ネットワークの活動、および脳の構造と機能を調査するために使用されます。マクロスケール画像では、脳の領域の活動が記録されます。この領域は通常ミリメートルサイズで、数百万個のニューロンを含んでいます。これは、人間の脳を含む、より大きな脳で実行できます。マクロスケール神経画像技術には、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）、磁気共鳴画像法（MRI）、陽電子放出断層撮影法（PET）、およびコンピュータ断層撮影法（CAT）スキャンが含まれます。機能的神経画像研究では、脳のどの領域が特定のタスクを実行するかに関心があります。fMRIは、神経活動と密接に関連した血行動態活動を測定します。これは、特定のタスクまたは刺激に対する脳の特定の領域の代謝反応をマッピングするために使用されます。PET、CATスキャナー、および脳波検査（EEG）は現在改良されており、同様の目的で使用されています。^{[ 29 ]}

対照的に、マイクロスケールイメージングは​​個々のニューロンの活動を記録します。これははるかに小さな体積でのみ可能であり、脳を露出させる（ショウジョウバエにこの技術を用いる場合など）か、透明な生物（ゼブラフィッシュの幼生など）を使用する必要があります。マイクロスケール神経イメージング技術には、カルシウムイメージングや電圧感受性色素（遺伝子組み換え電圧指示薬を含む）などがあります。

科学者は、神経系の実験的観察と、これらのシステムの理論的および計算モデルを使用して、神経系を可能な限り現実的な方法でモデル化することを目的として、神経ネットワークを作成することができます。1つのアプローチは、観察された神経ネットワーク（コネクトーム）を使用して、刺激に対する詳細な神経系の活性化と動作を予測しようとします。^{[ 37 ]}

人工ニューラルネットワークは、生物学的神経系をモデルにしていない場合でも、神経技術デバイスの理解や設計に役立つ分析に利用できます。これらのネットワークは、理論的および計算モデルに基づいて構築およびトレーニングされ、理論的に導出された方程式や、神経系の観察された挙動の実験結果に適合または予測するために使用できます。このようなモデルは、イオン濃度ダイナミクス、チャネル動態、シナプス伝達、単一ニューロン計算、酸素代謝、力学系理論の応用など、幅広い現象を計算または表現できます。

神経インターフェースは、神経系を研究し、人工デバイスで神経機能を強化または置き換えるために用いられる主要な要素です。目標は、神経回路から神経系の活動に関する情報を選択的に収集し、神経組織の特定の領域を刺激してその組織の機能や感覚を回復できるデバイスを開発することです。^{[ 38 ]}一般的に使用されているのは、マイクロ電極アレイと、ニューロピクセルやニューラリンクなどの最近の類似品で、これらは神経ネットワークの研究、場合によっては制御に使用できます。一方、光神経インターフェースは、光遺伝学による光学的記録と制御を伴い、特定の脳細胞を光に敏感にしてその活動を調節します。その後、光ファイバーを脳に埋め込んで、電極の代わりに 光を使用して標的ニューロンを刺激または抑制したり、神経活動の指標である光子活動を記録したりできます。

神経インプラントは体内に埋め込まれるため、その材料やそれらの材料の長期的な影響は常に精査されています。一つのアプローチは、これらのデバイスに使用される材料を、埋め込まれる神経組織の機械的特性に合わせることです。神経インターフェースでは、生体材料の足場の一時的な再生や慢性電極の使用が必要であり、異物に対する身体の反応を管理する必要があります。^{[ 39 ]}生体ハイブリッドコーティングが身体を保護する最良の方法であり、電気信号がインパルスを受け取る最良の方法であると示唆する研究もあります。しかし、これらの技術のほぼすべては電極材料として貴金属を使用しているため、生体適合性を高める試みにもかかわらず、金属の側面は依然として存在します。また、インプラントのサイズが非常に小さいことと、人体の内部環境の厳しさから、エラーや材料の故障が発生する可能性も数多くあります。ひび割れ、腐食、剥離、溶解などの問題は、これらの製品の寿命と有効性を損ない、長期的な悪影響の可能性を大幅に高めます。これらの潜在的な長期影響には、慢性炎症、組織損傷、インプラント内部の物質が体内に漏れ出した場合の神経毒性などがある。^{[ 40 ]}

神経補綴装置とは、神経系を刺激しその活動を記録することで、神経系の欠損機能を補完または代替できる装置である。神経の発火を測定する電極を補綴装置に組み込み、送信された信号に基づいて意図された機能を実行するように指示することができる。これらの装置を研究するエンジニアは、神経組織との安全で長期的な人工インターフェースを提供することを責務としている。

感覚補綴は、生物学的情報源から欠落している可能性のある神経入力を人工センサーで代替します。^{[ 18 ]}おそらくこれらの感覚補綴の中で最も成功しているのは、聴覚障害者の聴覚を回復させた人工内耳でしょう。盲人の視覚を回復させる視覚補綴は、まだ開発の初期段階にあります。感覚補綴は、末梢からの機械的刺激を神経系がアクセスできる符号化された情報に変換することで、感覚フィードバックを提供します。^{[ 43 ]}

運動義肢は、脳や脊髄の制御機構を代替できる、生物学的神経筋系の電気刺激に関わる装置です。スマート義肢は、欠損した四肢を置き換えるように設計でき、切断者の断端から神経を筋肉に移植することで神経信号によって制御できます。皮膚に配置された電極は信号を解釈し、義肢を制御できます。これらの義肢は非常に成功しています。機能的電気刺激（FES）は、立つ、歩く、握力などに必要な運動プロセスを回復することを目的としたシステムです。^{[ 29 ]}

ニューロボティクスは、神経系を機械に具現化し、その動きを模倣する方法を研究する学問です。ニューロロボットは、通常、運動制御と移動、学習と記憶の選択、価値体系と行動の選択を研究するために使用されます。ニューロロボットを現実世界の環境で研究することで、ロボットに組み込まれた神経系と、これらのシステムが環境に反応するという観点から、ロボット機能のヒューリスティクスを記述するために、ロボットをより容易に観察および評価することができます。^{[ 44 ]}例えば、てんかん性スパイク波ダイナミクスの計算モデルを使用することで、擬似スペクトルプロトコルによる発作抑制をシミュレートする方法の有効性がすでに証明されています。この計算モデルは、特発性全般てんかん患者の磁気共鳴画像を使用して脳の接続性を模倣します。この方法は、発作を軽減する刺激を生成することができました。

損傷した神経端を端から端まで外科的に縫合することで、自家神経移植片を用いて小さな欠損部を修復できます。より大きな損傷の場合は、体内の別の部位から採取した自家神経移植片を使用することもありますが、この方法は時間がかかり、費用も高く、2回の手術が必要です。^{[ 36 ]}中枢神経系（CNS）の臨床治療は最小限しか利用できず、損傷部位または炎症部位付近の骨片によって引き起こされる付随的損傷を軽減することに主眼が置かれています。損傷周囲の腫れが軽減した後、患者はリハビリテーションを受け、損傷した神経の機能不全を補うために残りの神経を訓練します。現在、損傷したCNS神経の神経機能を回復させる外科的治療は存在しません。

脊髄損傷の修復に向けた工学的戦略は、神経再生に適した環境を作り出すことに重点を置いている。これまで臨床的に修復が可能だったのは末梢神経系（PNS）の神経損傷のみであったが、遺伝子技術や生体材料の研究の進歩により、脊髄（SC）神経も適切な環境下で再生する可能性が示されている。

身体が軸索束を再生する能力が限られているため、神経工学の科学者は、神経組織の回復に最適な形態学的、化学的、生物学的シグナルを生成しながら、損傷部を横断する結合を提供できるさまざまな生体模倣戦略を開発しています。神経組織工学は、細胞と生物活性分子で外部の生体材料支持体を保護し、阻害環境を克服して神経系をうまく修復し​​ます。アイデアは、埋め込み可能なデバイスまたは生体材料として決定された寸法、形態、特性を持つ材料を開発することです。目標は、失われた機能を回復するために、ネイティブ細胞が侵入または置換できる、周囲の組織に統合された生体適合性構造を得ることです。^{[ 45 ]}生体材料は天然由来であり、修復する組織と同一または非常に類似した性質を持っています。コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、キトサンなどです。^{[ 45 ]}ポリカプロラクトン、ポリ-L-乳酸、ポリ-D、L-乳酸-co-グリコール酸、導電性ポリマーなどの合成生体材料は神経組織修復において一般的なアプローチであるが、いくつかの制限がある。これには生体活性の低下が含まれ、移植後の拒絶反応のリスクを高める可能性がある。^{[ 45 ]}

例えば、ラプラカ氏のような研究者は、組織工学の手法を応用することで、外傷性脳損傷や脊髄損傷後の修復と再生のための治療法を見つけようとしています。ラプラカ氏は、神経幹細胞と細胞外マトリックスタンパク質をベースとした足場を組み合わせ、外傷後に形成される不規則な形状の病変部に低侵襲的に送達する方法を研究しています。ラプラカ氏の研究室は、神経幹細胞を試験管内で研究し、代替細胞源を探索し、足場に利用できる新規バイオポリマーを設計し、外傷性脳損傷や脊髄損傷のモデルにおいて細胞または組織工学的に作製された構造体の生体内移植を調査することで、損傷後の神経再生のための最適な戦略を特定することを目指しています。

自家組織移植の利点は、生体適合性が高く、神経に構造的サポートを提供し、細胞の接着と移動を促進する天然素材から得られることです。^{[ 36 ]}非自家組織、無細胞移植片、細胞外マトリックスベースの材料はすべて、神経再生に理想的な足場を提供する可能性のある選択肢です。一部は同種または異種組織から得られ、免疫抑制剤と組み合わせる必要があります。その他には、小腸粘膜下組織や羊膜組織移植片が含まれます。合成材料は、その物理的および化学的特性を通常制御できるため、魅力的な選択肢です。合成材料で残る課題は生体適合性です。メチルセルロースベースの構造体は、この目的に適した生体適合性のある選択肢であることが示されています。^{[ 46 ]} AxoGenは、ヒトの神経を模倣するために細胞移植技術AVANCEを使用しています。末梢神経損傷患者の87%で有意な回復を達成することが示されています。^{[ 47 ]}

神経誘導管の一部である神経誘導チャネルは、より大きな欠損に焦点を当てた革新的な戦略であり、軸索の伸長のための導管を提供し、成長を誘導し、瘢痕組織による成長阻害を軽減します。神経誘導チャネルは、所望の寸法の導管に容易に形成でき、滅菌可能で、耐引裂性があり、取り扱いと縫合が容易である必要があります。^{[ 36 ]}理想的には、神経再生とともに時間とともに分解し、柔軟性があり、半透性で、形状を維持し、実際の神経を模倣した滑らかな内壁を持つ必要があります。

神経再生を促進するには、高度に制御された送達システムが必要です。神経栄養因子は、発達、生存、伸長、および分岐に影響を与える可能性があります。神経栄養因子には、神経成長因子（NGF）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、神経栄養因子-3（NT-3）、および神経栄養因子-4/5（NT-4/5）が含まれます。その他の因子には、毛様体神経栄養因子（CNTF）、グリア細胞株由来成長因子（GDNF）、および酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（aFGF、bFGF）があり、これらはさまざまな神経応答を促進します。^{[ 36 ]}フィブロネクチンは、ラットの外傷性脳損傷後の神経再生をサポートすることも示されています。^{[ 48 ]}再生関連遺伝子（RAG）、神経細胞骨格成分、および抗アポトーシス因子を上方制御することによる神経再生は、将来の治療法として期待されています。 RAGにはGAP-43やCap-23、L1ファミリー、NCAM、N-カドヘリンなどの接着分子が含まれる。また、グリア瘢痕による中枢神経系の阻害性生体分子の阻害の可能性もある。現在、治療法として研究されているのは、コンドロイチナーゼABC、NgRの阻害、ADPリボースである。^{[ 36 ]}

送達デバイスは生体適合性があり、生体内で安定している必要があります。例としては、浸透圧ポンプ、シリコンリザーバー、ポリマーマトリックス、マイクロビーズなどがあります。遺伝子治療技術も、成長因子の長期生産を提供するために研究されており、リポプレックスなどのウイルスベクターまたは非ウイルスベクターで送達することができます。細胞は、細胞外マトリックス（ECM）成分、神経栄養因子、細胞接着分子の効果的な送達媒体でもあります。嗅覚鞘細胞（OEC）や幹細胞、遺伝子改変細胞は、神経再生をサポートする移植として使用されています。^{[ 27 ] [ 36 ] [ 48 ]}

先進的な治療法は、複雑な誘導チャネルと複数の刺激を組み合わせ、縦方向に整列した繊維やチャネルの内部マトリックスを含む神経構造を模倣した内部構造に焦点を当てます。これらの構造の製造には、磁性ポリマー繊維の整列、射出成形、相分離、固体自由形状製造、インクジェットポリマー印刷など、多くの技術を使用できます。^{[ 36 ]}